En découvrant comment les changements génétiques rares perturbent la signalisation et la structure du cerveau, cette étude historique jette un nouvel éclairage sur les racines de la schizophrénie et ouvre des portes aux thérapies futures.
Étude: L'analyse de séquençage entièrement-exome identifie les gènes de risque de schizophrénie. Crédit d'image: Magic Pictures / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Communications de la naturedes chercheurs de Cardiff, Pays de Galles, ont identifié des gènes de risque de schizophrénie.
La schizophrénie est un syndrome psychiatrique sévère caractérisé par des symptômes cognitifs et comportementaux. Des études ont établi une architecture hautement polygénique de la schizophrénie, des milliers d'allèles contribuant à la responsabilité. Les variantes communes expliquent actuellement 24% de la variance de la responsabilité de la schizophrénie, tandis que les variantes rares du nombre de copies (CNV) et les variantes de codage ultrarare expliquent environ 5% de la variance.
Des variantes de codage rares (RCV) qui contribuent à la schizophrénie sont concentrées parmi 3 000 gènes sous contrainte sélective contre le décalage de trame, le site d'épissage essentiel et les mutations du gain de pointe. Des études du consortium de méta-analyse (schéma) de la schizophrénie de la méta-analyse (schéma) et du consortium génomique psychiatrique impliquent seulement 12 gènes significatifs à l'échelle de l'exome dans la schizophrénie. L'identification de plus de gènes enrichie pour les RCV dans la schizophrénie aidera à délimiter la neurobiologie sous-jacente.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé les données de séquençage à l'échelle de l'exome pour les RCV dans un nouvel échantillon de 4 650 cas de schizophrénie et 5 719 contrôles tirés en partie de la cohorte de la maladie d'Alzheimer (bien que des analyses de sensibilité confirmées la robustesse). Dans cet échantillon, les variantes de tronçons en protéine singleton (PTV) et les variantes faux-sens singleton avec les scores MPC> 2 dans les gènes contraints ont été enrichis dans des cas par rapport aux témoins. Les témoins avaient un taux significativement plus élevé de variantes synonymes de singleton dans les gènes contraints que les cas.
Cependant, les taux de variantes faux-sens préjudiciables et de PTV singleton dans les gènes non liés étaient similaires entre les cas et les témoins. De plus, une méta-analyse RCV par gène a été réalisée en utilisant des données de ce nouvel échantillon et de l'étude de schéma, qui comprenait cumulativement 28 898 cas et 103 041 contrôles – ce qui en fait la plus grande méta-analyse de séquence d'exome de schizophrénie à ce jour. Des tests Cochran-Mantel-Haenszel ont été utilisés pour évaluer les gènes pour l'enrichissement du RCV.
Les chercheurs ont identifié deux nouveaux gènes de risque significatifs à l'échelle de l'exome: Znf136 (Protéine de doigt de zinc 136) et Stag1 (Composant complexe de cohésine Stag1), un régulateur de l'organisation du génome 3D dont la perturbation peut nuire au neurodéveloppement. Ces gènes ont été précédemment impliqués dans la schizophrénie par l'étude de schéma à un taux de fausse découverte (FDR) <5%. Znf136 était associé à des PTV rares, tandis que Stag1 était associé à des PTV rares et à des variantes faux-sens. Stag1 et Klc1 a également montré une convergence avec des signaux de schizophrénie variante communes fines.
De plus, six gènes supplémentaires à FDR <5% ont été identifiés: SLC6A1 (Solute Carrier Family 6 Membre 1, un transporteur GABA), PCLO (Protéine de cytomatrice Piccolo Presynaptique), Zmynd11 (Zinc Finger Mynd-Type contenant 11), Bscl2 (Biogenèse des gouttelettes lipidiques associées, Seipin), Klc1 (Kinesine Light Chain 1), et Cgref1 (régulateur de croissance cellulaire avec le domaine EF-main 1). Parmi ces Klc1 et SLC6A1 ont été associés à des variantes faux-sens dommageables définies par les scores MPC> 2 seuls.
Parmi les gènes chevauchant les régions critiques de la schizophrénie CNV loci, cinq ont montré un enrichissement pour les RCV à des niveaux de signification nominaux. PTVS Nrxn1 (Neurexine 1) a montré l'association RCV la plus significative et a survécu à la correction. En outre, l'association RCV la plus importante entre les loci CNV de schizophrénie multigénique a été observée pour les PTV dans le cadre de lecture ouvert du chromosome 22 (C22ORF39) Gene, chevauchant le locus de délétion 22q11.2, bien qu'aucun loci multi-gènes ait survécu à la correction.
Étant donné que les gènes enrichis en RCV se chevauchent entre la schizophrénie et d'autres troubles du développement et psychiatriques, l'équipe a étudié si les nouveaux gènes de risque identifiés dans cette étude étaient associés à des RCV dans le trouble bipolaire (BD), le trouble du développement (DD), l'épilepsie et le trouble du spectre autistique (ASD). Ils ont trouvé des preuves d'effets pléiotropes géniques pour quatre gènes de schizophrénie: SLC6A1, Stag1, Cgref1et Zmynd11, Bien que cela n'implique pas les mécanismes de maladie partagés.
Variants faux-sens dans SLC6A1 a montré des effets généraux à travers l'épilepsie, les TSA, DD et la schizophrénie, tandis que les PTV SLC6A1 ont également été associés à DD. Variants et PTV faux-sens dans Stag1 étaient associés à la DD et à la schizophrénie. De plus, PTVS Zmynd11 étaient associés à DD, ASD et schizophrénie, tandis que les variantes faux-sens étaient associées à la DD. PTVS Cgref1 étaient associés à l'autisme et à la schizophrénie.
Enfin, l'équipe a analysé les gènes précédemment impliqués dans la schizophrénie dans le nouvel échantillon seul. Les 12 gènes précédemment impliqués ont été enrichis pour les PTV rares dans les cas de schizophrénie dans le nouvel échantillon par rapport aux témoins. Les tests d'enrichissement à un seul gène pour ces 12 gènes dans le nouvel échantillon ont révélé que huit gènes avaient une charge plus élevée de RCV dans les cas que chez les témoins, bien que Cacna1g ont montré des taux plus élevés chez les témoins.
Conclusions
En somme, les résultats impliquent Znf136 et Stag1un gène de l'organisation de la chromatine, dans la schizophrénie à une signification à l'échelle de l'exome et six autres gènes (Cgref1, Bscl2, Klc1, PCLO, SLC6A1un gène de signalisation GABA, et Zmynd11) à FDR <5%. Beaucoup d'entre eux ont été enrichis pour les RCV en TSA, DD et épilepsie, soutenant leur association avec la schizophrénie. Stag1 et Klc1 a également montré une convergence avec des signaux variants communs. Les principales limitations comprennent un manque de données phénotypiques profondes et la sous-représentation de diverses populations. Dans l'ensemble, ces résultats fournissent de nouvelles informations mécanistes sur la neurobiologie complexe de la schizophrénie, impliquant en particulier l'organisation de la chromatine perturbée dans le neurodéveloppement et la signalisation GABAergique.
