Une nouvelle étude montre comment l'organisation à molécule unique des récepteurs dans un contexte cellulaire détermine la fonction des anticorps, ouvrant de nouvelles voies pour le développement des immunothérapies contre le cancer.
Les anticorps thérapeutiques ont transformé le traitement du cancer, mais les mécanismes moléculaires exacts qui stimulent leurs effets thérapeutiques sont restés insaisissables. Une équipe dirigée par RALF Jungmann (professeur président de la physique moléculaire de la vie au LMU et leader du groupe de recherche sur l'imagerie moléculaire et le bionanotechnology du Max Planck Institute of Biochemistry) a maintenant examiné le niveau de molécule sans précédent, et comment cela affecte la fonction des antibodies.
En utilisant l'amélioration de la résolution par imagerie séquentielle (RESI) – une nouvelle technique de microscopie en super-résolution capable de visualiser des protéines uniques – les chercheurs ont directement imaginé l'architecture nanométrique des récepteurs CD20 et leurs interactions avec des anticorps anti-CD20 largement utilisés tels que le rituximab et l'obintuzumab.
« Pour la première fois, nous pouvons visualiser dans les cellules intactes comment les complexes de récepteurs d'anticorps s'organisent au niveau unique », explique Ralf Jungmann, auteur senior de l'étude, qui a été publié récemment dans la revue Communications de la nature. « Ces modèles à l'échelle nanométrique sont directement en corrélation avec la fonction thérapeutique et fournissent un plan pour la conception des anticorps rationnels. »
Visualiser les complexes d'anticorps-récepteurs à une résolution unique de protéines
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques agissent à travers de multiples mécanismes – déclenchant des cellules immunitaires, activant les voies de complément ou induction directement la mort cellulaire. Ces effets dépendent de la façon dont les anticorps se lient et réorganissent les récepteurs à la surface des cellules. Cependant, les méthodes d'imagerie traditionnelles manquaient de résolution pour révéler ces arrangements dans leur contexte cellulaire natif.
L'équipe de Jungmann a surmonté cette barrière en mettant en œuvre l'imagerie ResI 3D multi-cible, une méthode qui étiquette les récepteurs et les anticorps avec des codes de barre d'ADN orthogonaux et les visualise séquentiellement à la précision du sous-nanomètre. Cela a permis à l'équipe de résoudre l'organisation des récepteurs CD20 et de leurs anticorps liés directement sur la membrane cellulaire.
Nous pouvons désormais voir directement comment les changements structurels de la conception des anticorps se traduisent par différents modèles de récepteurs et réponses cellulaires. Cela ouvre la porte au développement guidé par la structure des anticorps monoclonaux de nouvelle génération. «
Isabelle Pachmayr, premier auteur de l'étude
Une nouvelle ère pour la recherche sur les anticorps
Au-delà du CD20, cette technologie RESI est capable d'étudier pratiquement tous les récepteurs membranaires et anticorps thérapeutiques avec une résolution moléculaire directement dans les cellules intactes. Étant donné que RESI visualise les cellules entières avec un débit élevé, il permet une analyse systématique des candidats d'anticorps à une résolution auparavant accessible uniquement par Cryo-EM, mais maintenant directement dans l'environnement cellulaire et avec une spécificité moléculaire unique.
Pour l'avenir, l'équipe envisage de combiner RESI avec l'imagerie de plusieurs récepteurs et des molécules de signalisation intracellulaires pour cartographier des voies thérapeutiques entières. « Pour la première fois, Resi combine la structure des récepteurs à l'échelle nanométrique avec leur fonction dans un contexte cellulaire », résume Jungmann. « Cette technologie a le potentiel de transformer fondamentalement des immunothérapies. »
