Jusqu'à présent, la phase précoce de la découverte de médicaments pour le développement de nouvelles thérapies a été à la fois à forte intensité de coût et à temps. Les chercheurs de Kit (Karlsruhe Institute of Technology) ont maintenant développé une plate-forme sur laquelle des nanodroplets extrêmement miniaturisés avec un volume de seulement 200 nanolitres par gouttelette – comparable à un grain de sable – et contenant seulement 300 cellules par test peuvent être organisés. Cette plate-forme permet aux chercheurs de synthétiser, de caractériser et de tester des milliers d'agents thérapeutiques sur la même puce, ce qui permet d'économiser du temps et des ressources. Les chercheurs rendent compte de leurs résultats dans la revue « Angewandte Chemie » (doi: 10.1002 / anie.202507586)
La découverte de médicaments pour les nouveaux agents thérapeutiques s'appuie actuellement sur des dépistages à haut débit qui comprennent des étapes distinctes et gourmandes en ressources pour la synthèse, les tests biologiques et la caractérisation de nouvelles substances actives. Cette méthode n'est généralement possible que dans les grandes sociétés pharmaceutiques, prend plusieurs années de développement, entraîne des coûts de centaines de millions d'euros et nécessite une grande quantité de matières premières.
En particulier, les établissements de recherche industriels académiques et plus petits ne sont pas en mesure de mobiliser ces ressources. Notre technologie supprime cette barrière et pourrait ouvrir la porte à de nombreux autres joueurs pour contribuer à la découverte de médicaments. «
Professeur Pavel Levkin de l'Institut des systèmes biologiques et chimiques de Kit (IBC)
1 000 fois plus petits gouttelettes dans des contextes expérimentaux
Pour accélérer la découverte de médicaments pour la thérapie contre le cancer, des chercheurs du Département des matériaux biofonctionnels dirigés par Levkin ont maintenant développé une plate-forme de réseau de nanodroplet intégrée. « Il combine les processus précédemment séparés pour le développement de nouveaux médicaments anti-cancer sur une seule puce – en utilisant un seul flux de travail miniaturisé », explique Levkin.
Les scientifiques ont réussi à réduire les expériences d'un facteur de 1000, c'est-à-dire du microlitre à la gamme nanolitre. « Grâce à notre approche directe à la biologie, où des tests biologiques directs des molécules synthétisés sont effectués sans préparation préalable, nous sommes en mesure de réduire considérablement le temps et les ressources investis dans la synthèse et le dépistage en utilisant seulement 200 nanolitres par gouttelettes et 300 cellules pour chaque test – comparable en volume à un grain de sable », explique Levkin.
Les chercheurs ont synthétisé et testé divers inhibiteurs potentiels de MEK (inhibiteurs de la protéine kinase activés par les mitogènes) – des agents qui bloquent l'enzyme MEK, qui est impliquée dans le développement de différents types de cancer, tels que le cancer de la peau et du côlon. Un inhibiteur bien connu du MEK, Mirdametinib, est déjà utilisé pour traiter les tumeurs rares et inopérables. Sur la base de sa structure moléculaire, le groupe de recherche a produit une bibliothèque de nouveaux inhibiteurs potentiels de MEK. « En utilisant la nouvelle méthode de nanodroplet, nous avons produit 325 inhibiteurs potentiels de MEK en seulement sept jours – et avons constaté que 46 d'entre eux fonctionnaient bien que le mirmetinib dans les tests de laboratoire », explique Levkin.
Tests basés sur les cellules au format miniature
Les chercheurs ont examiné l'activité des molécules nouvellement produites à l'aide de cellules vivantes. « Dans ce processus, nous avons étudié la viabilité de la lignée cellulaire de cancer du côlon HT-29, qui est vulnérable aux inhibiteurs de MEK », explique Liana Bauer, chercheuse doctorale à l'IBCS-FMS et auteur principal de l'étude publiée.
Pour la caractérisation des molécules, l'équipe a utilisé la méthode MALDI-MSI (imagerie de spectrométrie de masse laser assistée par matrice). Cette technologie permet aux chercheurs d'analyser la composition chimique des échantillons et de visualiser leur distribution spatiale. L'analyse a été réalisée en coopération avec un groupe de recherche dirigé par le professeur Carsten Hopf du Center for Mass Spectrométrie et la spectroscopie optique (CEMOS) à Th Mannheim (Université technique des sciences appliquées).
Avec le nouveau tableau, il a été possible d'analyser les 325 produits en triple, un total de 975 échantillons uniques, directement sur la puce. « Nous avons pu montrer que cette méthode fonctionne également à une échelle extrêmement petite avec des nanodroplet », explique Bauer.
En combinant la synthèse, les tests et l'analyse des molécules sur une seule plate-forme, la nouvelle approche pourrait rendre la découverte de médicaments à haut débit plus accessible aux laboratoires académiques et aux petites entreprises de biotechnologie. « Il s'agit d'un grand pas vers une découverte plus rapide, moins chère et plus efficace de nouveaux médicaments nécessaires d'urgence », explique Levkin.
