Les tumeurs pulmonaires n'échappent pas seulement au système immunitaire. Ils le remodèlent à sa source. Des chercheurs de l'Icahn School of Medicine de Mount Sinai et des collaborateurs rendent compte dans le numéro en ligne du 10 septembre de Nature (10.1038 / s41586-025-09493-y) que les tumeurs recâblent les cellules immunitaires dans la moelle osseuse avant même d'atteindre le cancer, suggérant une nouvelle cible pour améliorer la durabilité de l'immunothérapie actuelle.
Les immunothérapies, qui rassemblent les défenses du corps contre le cancer, ont transformé les soins à de nombreux patients. Mais dans des tumeurs solides comme le cancer du poumon non à petites cellules (CNPNC), leur succès est souvent émoussé par un afflux de cellules immunitaires macrophages pro-tumorales qui suppriment la réponse anti-cancéreuse du corps. Jusqu'à présent, les scientifiques pensaient que ces macrophages ne devaient que le voyou seulement après avoir atteint la tumeur.
L'étude tourne cette idée sur sa tête. En cartographiant les cellules individuelles à l'aide d'outils génomiques à cellules mono-cellules avancées, les scientifiques ont tracé les cellules progénitrices myéloïdes de la moelle osseuse des macrophages et ont constaté que les signaux de la tumeur offrent un « premier coup » dans ces cellules. Ce coup a biaisé le progéniteur de la moelle osseuse vers une fonction pro-cancer. Un « deuxième coup » à l'intérieur de la tumeur scelle sa fonction pro-cancer.
« Ce travail change la façon dont nous pensons au moment de la suppression immunitaire dans le cancer », explique l'auteur principal Samarth Hegde, PhD, boursier postdoctoral au laboratoire de Miriam Merad, MD, PhD, président de l'immunologie et de l'immunothérapie, et directeur de la MARC et du Mount Sinai, de la Mount Sinai.
Nos résultats montrent que certaines de ces cellules immunitaires sont déjà reprogrammées dans la moelle osseuse, bien avant qu'ils n'atteignent la tumeur. Si nous attendons pour les cibler et les recâbler jusqu'à ce qu'ils soient à l'intérieur de la tumeur, il peut déjà être trop tard pour inverser ce processus. Nous avons besoin de stratégies pour intervenir beaucoup plus tôt, tandis que ces cellules se développent encore, nous pouvons donc les empêcher de devenir des alliés du cancer en premier lieu. «
Samarth Hegde, PhD, auteur principal
Une cible potentielle, rapporte les chercheurs, est une protéine appelée NRF2, qui aide les cellules à faire face au stress. L'équipe a constaté que les cellules progénitrices de la moelle osseuse éduquées par l'inflammation tumorale recwire Nrf2, un changement qui est entièrement activé une fois que les cellules sont devenues des macrophages immunosuppresseurs infiltrant les tumeurs chez les patients et les souris. Lorsque les scientifiques ont bloqué Nrf2, soit en modifiant le gène, soit avec des médicaments expérimentaux, moins de macrophages immunitaires se sont formés et le système immunitaire a monté une attaque plus forte contre le cancer dans les études précliniques.
« Nos résultats fournissent une justification forte pour jumeler les inhibiteurs de NRF2 avec les immunothérapies d'aujourd'hui », a déclaré le Dr Merad, auteur correspondant principal. « À l'heure actuelle, de nombreux traitements se concentrent sur ce qui se passe à l'intérieur de la tumeur, mais à ce moment-là, ces macrophages de suppression immunitaire sont déjà entièrement équipés pour aider le cancer. Si nous pouvons cibler ces cellules avant de quitter la moelle osseuse, nous pourrons peut-être couper leur approvisionnement et faire tourner le combat en faveur du système immunitaire. »
L'équipe de recherche estime que leur travail pourrait également conduire à des tests sanguins qui détectent les cellules immunitaires « pré-programmées », permettant une intervention plus précoce chez les patients atteints de NSCLC et pour surveiller la rémission.
Ensuite, l'équipe prévoit d'explorer si les mêmes commutateurs génétiques qui stimulent la surproduction de certaines cellules immunitaires dans le cancer du poumon peuvent également être à l'œuvre dans d'autres cancers et dans des conditions inflammatoires telles que le vieillissement, l'obésité et l'athérosclérose. Ils visent également à déterminer si la croissance inhabituelle de ces cellules immunitaires en dehors de la moelle osseuse, comme on le voit dans certains cancers, est régie par des témoins génétiques similaires. Enfin, ils examineront de plus près comment les principales voies moléculaires, telles que la signalisation NRF2, influencent le métabolisme de ces cellules immunitaires pour aider les tumeurs à échapper aux défenses du corps.
Le document est intitulé « La déréglementation des progéniteurs myéloïdes alimente les macrophages immunosuppresseurs dans les tumeurs. »
Les auteurs de l'étude, répertoriés dans la revue, sont Samarth Hegde, Bruno Giotti, Brian Y. Soong, Laszlo Halasz, Jessica Le Berichel, Maximilian M. Schaefer, Benoit Kloeckner, Raphaël Mattiuz, Matthew D. Park, Assa Magen, Adam Mark Troncoso, Juliana J. Lee, fan de Kaili, Dughan Ahimovic, Michael J. Bale, Kai Nie, Grace Chung, Darwin D'Souza, Krista Angeliadis Tsankov, Thomas U. Marron, Sai MA, Brian D. Brown et Miriam Merad.
