Les mitochondries agissent comme des usines d'énergie dans les cellules et ont leur propre ADN séparé. Des mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt) ont été observées dans le cancer, mais il n'a pas été clair comment ces changements pourraient affecter la croissance du cancer. Pour trouver des réponses, les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants de St. Jude ont combiné des outils de calcul et des technologies de séquençage d'ADN pour examiner de près ces mutations d'ADNmt dans les cellules cancéreuses. Leur nouvelle méthode permet aux scientifiques de localiser lorsque ces mutations se produisent, comment elles changent à mesure que le cancer se développe et si elles affectent la façon dont les cellules cancéreuses se comportent. Les résultats de cette étude ont été publiés aujourd'hui dans Avancées scientifiques.
Explorer le rôle des mutations individuelles de l'ADNmt sur le cancer a toujours été difficile.
Chaque cellule contient des centaines de copies d'ADN mitochondrial; Ainsi, une mutation peut être présente à de faibles niveaux dans de nombreuses cellules, ou à des niveaux élevés dans un seul sous-ensemble de cellules. Ces différents modèles peuvent avoir des effets considérablement différents sur le fonctionnement des cellules. «
Mondira Kundu, MD, PhD, auteur correspondant, Département de la biologie des cellules et moléculaires de St. Jude
Les mutations de l'ADNmt ne sont pas des passagers aléatoires dans le cancer
Pour surmonter ce défi, l'équipe a combiné plusieurs techniques, notamment de puissants outils de calcul, des analyses statistiques, un séquençage du génome entier en vrac et des études monocellulaires. Cette approche leur a permis de déterminer la quantité d'ADN mitochondrial muté dans chaque cellule et lorsque ces changements se sont produits par rapport au développement du cancer. Étonnamment, les chercheurs ont découvert que certaines mutations d'ADN mitochondrial se produisent avant qu'une cellule ne devienne cancéreuse – et que ces mutations ne sont pas toujours aléatoires. Il semble que dans certains cas, les cellules cancéreuses « sélectionnent » pour un mélange d'ADN mitochondrial normal et muté.
« Cette approche nous a permis de distinguer les mutations » passager « inoffensives de ceux qui peuvent aider le cancer à se développer », a expliqué Kundu. « C'est quelque chose avec lequel le champ a eu du mal jusqu'à présent. »
L'équipe de Kundu a approfondi l'analyse en déployant un outil, appelé Netbid2, créé par le co-auteur Jiyang Yu, PhD, président par intérim du département de biologie de l'ordinateur de St. Jude. Avec cet outil, les chercheurs ont trouvé des preuves que l'ADNmt peut contribuer à la résistance au traitement. Ils ont découvert une mutation d'ADNmt liée aux changements des voies associés à la résistance aux glucocorticoïdes, une thérapie courante pour la leucémie lymphoblastique aiguë. Une analyse plus approfondie a suggéré que ce type de mutation mitochondriale peut rendre les cellules de leucémie plus susceptibles de résister au traitement.
Bien que cette recherche mette en évidence le rôle que les mutations de l'ADN mitochondrial pourraient jouer dans la leucémie, la principale réalisation est la création d'une nouvelle approche multidimensionnelle pour étudier l'ADNmt. Kundu est optimiste quant à la valeur de creuser plus profondément dans cette caractéristique négligée de la croissance du cancer.
« Ce travail montre que l'ADN mitochondrial peut influencer à la fois le démarrage de la leucémie et comment il progresse », a déclaré Kundu. « La prochaine étape importante consiste à appliquer cette approche à de nombreux autres échantillons de patients, afin que nous puissions bien comprendre son impact. »
