En sauvant les cellules bêta défaillantes dans un environnement de glucose contrôlé, les chercheurs ont découvert une voie génétique pour relancer la sécrétion d'insuline, désignant les inhibiteurs de JAK comme une nouvelle stratégie prometteuse dans le traitement du diabète.
Étude : Récupération fonctionnelle des cellules β des îlots dans le diabète humain de type 2 : les signatures du transcriptome dévoilent des approches thérapeutiques. Crédit d'image : sciencepics/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans Avancées scientifiquesles chercheurs ont étudié si le diabète de type 2 (DT2), une maladie chronique caractérisée par les effets combinés de la résistance à l'insuline et de la défaillance des cellules bêta pancréatiques, peut être traitée en induisant une récupération fonctionnelle partielle des cellules β au niveau cellulaire. L'étude a exploité des techniques de culture de pointe pour cultiver des îlots pancréatiques de DT2 donneurs dans un environnement normoglycémique (glucose 5,5 mM), constatant que 13 préparations sur 21 (~ 60 %) ont retrouvé une réactivité au glucose telle que mesurée par l'indice de stimulation de l'insuline (ISI).
Ces résultats de récupération fonctionnelle ont été attribués à des changements spécifiques dans environ 438 gènes. Une analyse informatique de réutilisation de médicaments de ces signatures génétiques a suggéré que la Janus kinase (JAK) les inhibiteurs constituent une classe thérapeutique prometteuse, une prédiction validée à la fois dans les îlots humains et dans un modèle murin de diabète. En revanche, le représentant HDAC et PI3K les inhibiteurs testés n’ont pas reproduit le bénéfice fonctionnel.
Sommaire
Arrière-plan
Diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique et largement répandue caractérisée par une perte progressive du contrôle glycémique due à la fois à la résistance à l'insuline et au dysfonctionnement des cellules β. La maladie a longtemps été considérée comme une voie à sens unique de déclin progressif, entraînée par l’incapacité des cellules bêta pancréatiques à produire suffisamment d’insuline pour contrôler la glycémie.
Des recherches récentes remettent cependant en question cette vision conventionnelle, démontrant que la rémission des DT2 peut être obtenue, parfois rapidement, grâce à des régimes très hypocaloriques ou à la chirurgie bariatrique, deux interventions associées à une restauration partielle de la sécrétion d'insuline de première phase.
Malheureusement, on ne sait toujours pas si les cellules bêta de DT2 les patients peuvent retrouver leur fonction une fois qu’ils sont retirés du in vivo milieu diabétique; cette étude teste directement cette question.
À propos de l'étude
La présente étude visait à combler ce manque de connaissances et à orienter les recherches futures et DT2-atténuer les interventions en menant une étude en plusieurs étapes utilisant des îlots pancréatiques isolés de 21 donneurs d'organes avec DT2 (cas) et 15 donneurs non diabétiques (témoins). L'étude a été réalisée en trois étapes : (1) ex vivo culture et GSIS évaluation, (2) séquençage en vrac de l’ARN, et (3) in silico réutilisation des médicaments.
L'étude a établi un ex vivo (hors du corps) modèle de récupération fonctionnelle par extraction d'îlots de DT2 donneurs et en les cultivant pendant trois jours dans un milieu contenant du glucose physiologique (5,5 mM). Après la culture, la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS) et ISI ont été quantifiés et les îlots ont été classés comme « améliorants » ou « non-améliorants ». Un sous-ensemble cultivé à 11,1 mM de glucose ne s’est pas amélioré, soulignant l’importance d’une exposition au glucose proche de la normale.
L’étude a ensuite réalisé un séquençage profond de l’ARN sur les îlots avant et après la culture pour créer une carte détaillée des changements d’expression génique associés à la récupération fonctionnelle.
Enfin, l’étude a utilisé une approche informatique appelée réutilisation de médicaments dans laquelle les signatures uniques d’expression génique des îlots « améliorateurs » ont été identifiées et interrogées à l’aide de la base de données Connectivity Map, une bibliothèque massive de réponses cellulaires à des milliers de médicaments et de manipulations génétiques.
Résultats de l'étude
La présente étude a révélé une plasticité fonctionnelle remarquable dans les cellules bêta diabétiques humaines, constatant que 60 % des préparations d'îlots provenant de DT2 les donneurs ont montré une amélioration significative de la réactivité au glucose après seulement trois jours dans un environnement de glucose typique.
Ces « améliorateurs » ont démontré un indice de stimulation insulinique accru (ISI) d'environ 60 % en moyenne par rapport aux valeurs de référence. On pense que cette récupération est due à une ampleur plus élevée de la sécrétion d'insuline à 16,7 mM de glucose sans modification de la libération basale à 3,3 mM.
Notamment, cette récupération fonctionnelle s'est accompagnée de changements spectaculaires dans l'expression des gènes, avec plus de 400 gènes différentiellement exprimés identifiés dans les îlots « améliorateurs ». Les analyses ont révélé que les gènes impliqués dans la régulation positive de la sécrétion d'insuline étaient généralement régulés positivement, tandis que les gènes impliqués dans les voies inflammatoires (par exemple, l'interleukine 1 (IL-1)-signalisation médiée) ont été régulées négativement. La signalisation de l'interféron de type I était particulièrement réduite chez les améliorants, avec une régulation positive des gènes d'identité des cellules β tels que PPARGC1A et une régulation négative de SOCS3.
L'analyse informatique a prédit que Janus kinase (JAK), une classe de médicaments immunomodulateurs souvent utilisés pour traiter l'inflammation chronique et les réponses auto-immunes, pourraient imiter le changement bénéfique de l'expression génique observé dans les îlots bêta en culture.
En testant cette prédiction, les résultats ont révélé que JAK l'inhibiteur baricitinib a amélioré de manière significative la fonction de DT2 îlots in vitroaugmentant leur ISI d’environ 30 % (p < 0,05). Cet effet n’a pas été observé dans les îlots non diabétiques. Dans un modèle murin de grave DT2 (souris db/db), un traitement de 4 semaines par baricitinib a partiellement préservé la sécrétion d'insuline lors d'une provocation au glucose, retardant ainsi la défaillance des cellules β malgré une hyperglycémie persistante.
Conclusions
Cette présente étude démontre que le dysfonctionnement des cellules bêta n'est pas un critère d'évaluation fixe mais un état plastique et partiellement réversible. En retirant les îlots diabétiques de leur stress in vivo environnement, une majorité (~ 60 %) ont pu récupérer partiellement la réactivité au glucose. La carte transcriptomique détaillée de ce processus de guérison constitue une ressource précieuse pour la communauté de recherche sur le diabète, ouvrant potentiellement la voie à DT2 interventions ciblées sur les parcours plutôt que sur un déclin inévitable. Les auteurs mettent l'accent sur la récupération fonctionnelle plutôt que sur la rémission cellulaire, soulignant la nécessité de mener des essais cliniques pour déterminer si JAK l'inhibition peut améliorer les résultats glycémiques in vivo.
