Les chercheurs du monde entier se concentrent sur l’élimination de la protéine mutante toxique Huntingtine qui conduit à la mort des cellules neuronales et au dysfonctionnement systémique de la maladie de Huntington (MH), une maladie génétique neurodégénérative progressive, dévastatrice et incurable.
Des scientifiques du laboratoire Ellerby du Buck Institute ont découvert que le ciblage de la protéine appelée FK506-binding protein 51 ou FKBP51 favorise l’élimination de ces protéines toxiques via l’autophagie, un processus naturel par lequel les cellules recyclent les protéines et les mitochondries endommagées et les utilisent pour la nutrition.
Publication dans Autophagie , les chercheurs ont montré que le FKBP51 favorise l’autophagie grâce à un nouveau mécanisme qui pourrait éviter les effets secondaires inquiétants associés à la rapamycine, un médicament immunosuppresseur qui prolonge également la durée de vie des souris. Ils montrent à la fois que la rapamycine et le petit inhibiteur pharmacologique de FKBP51, SAFit2, protègent les neurones MH mais que les mécanismes des deux médicaments sont distincts.
La possibilité d’éviter les effets secondaires négatifs de la rapamycine
Les chercheurs se sont concentrés sur une famille de protéines de liaison appelées FKBP et plus précisément sur FKBP51, qui a été le plus modifiée dans les modèles de cellules souches murines et humaines de la MH. Au cours de l’étude, le scientifique a découvert que FKBP51 agit sur une voie indépendante de mTOR (cible mammifère de la rapamycine), qui est associée à la rapamycine.
Les scientifiques ont également identifié une petite molécule, SAFit2, qui a traversé la barrière hémato-encéphalique et favorisé l’autophagie et réduit la protéine toxique causant la maladie par cette voie indépendante de mTOR.
La rapamycine peut avoir des effets à la fois positifs et négatifs et cette nouvelle molécule pourrait nous donner un moyen de lutter contre les protéines toxiques sans ces complications. »
Lisa Ellerby, PhD, Professeur et étude Ddirecteur, Buck Institute
Ellerby a ajouté que les résultats sont également importants pour le domaine du vieillissement.
« Nous savons que les FKBP sont dérégulées au cours du vieillissement, un phénomène qui contribue probablement à l’accumulation de protéines toxiques associées à d’autres maladies liées à l’âge. SAFit2, qui est neuroprotecteur, pourrait nous offrir une autre option pour promouvoir l’autophagie et éliminer les protéines pathogènes. ou des protéines accumulées pendant la maladie et le vieillissement qui sont corrélées à d’autres conditions. »
Le FKPB51 a été impliqué dans les maladies de Parkinson et d’Alzheimer ainsi que dans le trouble de stress post-traumatique et la schizophrénie.
La première auteure des travaux, Barbara Bailus, PhD, est une ancienne postdoctorante du laboratoire Ellerby. « Le fait que SAFit2 traverse la barrière hémato-encéphalique est important », a déclaré Bailus, qui est maintenant professeur adjoint de génétique au Keck Graduate Institute de Claremont, en Californie.
« Dans nos modèles murins de MH, la petite molécule interagissait avec FKPBP51 et éliminait les protéines toxiques à la fois dans le cortex et le striatum qui fait partie du circuit neuronal nécessaire au mouvement volontaire. »
Le laboratoire Ellerby effectuera des travaux précliniques avec SAFit2, qui a été développé par un collaborateur, le Dr Felix Hausch, PhD, à l’Université technique de Darmstadt, en Allemagne.
État actuel des essais cliniques pour la MH
L’échec récent d’un médicament expérimental testé en Europe et au Canada contre la MH met en évidence le désespoir des patients qui sont contraints de faire face à une maladie qui voit généralement ses victimes mourir une vingtaine d’années après l’apparition de symptômes observables. Le médicament a été développé par Ionis et Roche, et est un oligonucléotide antisens (ASO).
Il a été conçu pour faire taire le gène responsable de la MH et devait être injecté dans l’espace rempli de liquide entre les fines couches de tissu qui recouvrent le cerveau et la moelle épinière.
Bien que les détails de l’essai échoué ne soient pas encore publiés, Ellerby dit que le médicament ne semble pas se diffuser dans l’ensemble du cerveau, les ASO peuvent avoir des effets toxiques imprévus et les ASO n’atteignent pas tous les tissus périphériques affectés. La MH affecte la coordination et entraîne un déclin cognitif et des problèmes psychiatriques.
« Alors que nous espérions que ce médicament fonctionnerait finalement pour les patients ayant désespérément besoin d’un traitement, ceux d’entre nous sur le terrain étaient conscients que nous avions besoin de traitements moins invasifs pour la MH qui sont plus susceptibles d’être facilement tolérés », a déclaré Ellerby.
« Je ne sais pas si nous pourrons le faire avec cette petite molécule, mais à ce stade, elle montre un potentiel et nous sommes impatients d’évaluer ses effets dans des expériences précliniques. »
La source:
Institut Buck pour la recherche sur le vieillissement
Référence de la revue :
Bailus, BJ, et al. (2021) La modulation de FKBP5/FKBP51 et l’autophagie abaissent les niveaux de HTT (huntingtin). Autophagie. doi.org/10.1080/15548627.2021.1904489.
