En plus des anticorps et des globules blancs, le système immunitaire déploie des peptides pour combattre les virus et autres agents pathogènes. Les peptides synthétiques pourraient renforcer cette défense mais ne durent pas longtemps dans le corps, les chercheurs développent donc des imitateurs de peptides stables. Aujourd’hui, les scientifiques rapportent le succès de l’utilisation d’imitateurs connus sous le nom de peptoïdes pour traiter les animaux infectés par le virus de l’herpès. Ces petites molécules synthétiques pourraient un jour guérir ou prévenir de nombreux types d’infections, dont le COVID-19.
Les chercheurs présenteront leurs résultats lors de la réunion d’automne de l’American Chemical Society (ACS). ACS Fall 2021 est une réunion hybride qui se tiendra virtuellement et en personne du 22 au 26 août, et le contenu à la demande sera disponible du 30 août au septembre. 30. La réunion comprend plus de 7 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.
Dans le corps, les peptides antimicrobiens tels que le LL-37 aident à contrôler les virus, les bactéries, les champignons, les cellules cancéreuses et même les parasites. »
Annelise Barron, Ph.D., chercheuse principale du projet
Mais les peptides sont rapidement éliminés par les enzymes, ce ne sont donc pas des candidats médicaments idéaux. Au lieu de cela, elle et ses collègues ont imité les principaux attributs biophysiques du LL-37 dans des molécules plus petites et plus stables appelées peptoïdes. « Les peptoïdes sont faciles à fabriquer », explique Barron, qui est à l’Université de Stanford. « Et contrairement aux peptides, ils ne sont pas rapidement dégradés par les enzymes, ils pourraient donc être utilisés à une dose beaucoup plus faible. »
Les peptides sont constitués de courtes séquences d’acides aminés, avec des chaînes latérales liées à des atomes de carbone dans le squelette des molécules. Cette structure est facilement brisée par les enzymes. Dans les peptoïdes, les chaînes latérales sont plutôt liées aux azotes du squelette moléculaire, formant une structure qui résiste aux enzymes. Ils ont été créés pour la première fois en 1992 par Ronald Zuckermann, Ph.D. de Chiron Corp., plus tard conseiller postdoctoral de Barron. Contrairement à d’autres types d’imitations de peptides qui nécessitent une chimie organique laborieuse et en plusieurs étapes pour être produites, les peptoïdes sont simples et peu coûteux à fabriquer avec un synthétiseur automatisé et des produits chimiques facilement disponibles, dit-elle. « Vous pouvez les faire presque aussi facilement que vous faites du pain dans une machine à pain. »
Barron, Zuckermann, Gill Diamond, Ph.D., de l’Université de Louisville et d’autres ont fondé Maxwell Biosciences pour développer des peptoïdes comme candidats cliniques pour prévenir ou traiter les infections virales. Ils ont récemment rapporté des résultats avec leurs dernières séquences peptoïdes, qui ont été conçues pour être moins toxiques pour les humains que les versions précédentes. Dans les plats de laboratoire, les composés ont inactivé le SARS-CoV-2, qui cause le COVID-19, et le virus de l’herpès simplex-1 (HSV-1), qui provoque des boutons de fièvre buccaux, rendant les virus incapables d’infecter les cellules humaines en culture.
Aujourd’hui, les chercheurs rapportent des résultats in vivo, montrant que les peptoïdes empêchaient en toute sécurité les infections herpétiques chez les souris lorsqu’ils étaient tamponnés sur leurs lèvres. L’équipe de Diamond mène des expériences supplémentaires pour confirmer les résultats de la souris. En outre, ils étudieront l’efficacité des peptoïdes contre les souches de HSV-1 résistantes à l’acyclovir, le meilleur traitement antiviral actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour cette maladie, a déclaré Barron.
Les chercheurs se préparent également à tester l’activité des peptoïdes contre le SRAS-CoV-2 chez la souris. « L’infection par COVID-19 implique tout le corps, une fois que quelqu’un en est vraiment malade, nous ferons donc ce test par voie intraveineuse, ainsi que l’administration aux poumons », a déclaré Barron.
Mais ces molécules antimicrobiennes pourraient avoir bien d’autres applications. Des travaux sont en cours à Stanford pour explorer leur impact sur les infections de l’oreille et des poumons. Et Barron a envoyé des échantillons de peptoïdes à des experts d’autres laboratoires pour les tester contre une gamme de virus, avec des résultats prometteurs dans les études de laboratoire contre la grippe, le virus du rhume et les hépatites B et C. « Dans leurs études in vitro, une équipe a découvert que deux des peptoïdes étaient les antiviraux les plus puissants jamais identifiés contre le MERS et les anciens coronavirus du SRAS », a déclaré Barron. D’autres laboratoires testent les peptoïdes comme antifongiques pour les voies respiratoires et l’intestin et comme revêtements anti-infectieux pour les lentilles de contact, les cathéters et les articulations de la hanche et du genou implantées.
Diamond et Barron étudient le fonctionnement de ces composés à large spectre. Ils semblent percer et briser l’enveloppe virale et se lier également à l’ARN ou à l’ADN du virus. Ce mécanisme à plusieurs volets a l’avantage d’inactiver le virus, contrairement aux antiviraux standard, qui ralentissent la réplication virale mais permettent toujours aux virus d’infecter les cellules, explique Barron. Cela rend également moins probable que les agents pathogènes puissent développer une résistance.
Barron s’attend à ce que les essais cliniques commencent dans l’année. En cas de succès, dit-elle, les peptoïdes pourraient être administrés à titre préventif – ; par exemple, avant un voyage en avion pour protéger un passager du COVID-19 – ; ou après qu’une infection s’est installée, comme lorsqu’une personne ressent le picotement révélateur d’un bouton de fièvre venant en sens inverse.
