De nombreux changements se produisent dans le cerveau bien avant l’apparition des symptômes. Cela a été démontré chez la souris dans deux études sur les maladies à prions dans lesquelles le cerveau se détériore progressivement. Les résultats suggèrent que les changements peuvent être étudiés très tôt dans le processus de la maladie, ce qui est important si nous voulons développer des traitements. Les études ont été menées par des chercheurs de l’Université de Linköping, en Suède.
Les maladies à prions sont des maladies rares et incurables qui détériorent le cerveau. Deux exemples bien connus sont la maladie de la vache folle chez les bovins et la tremblante du mouton. Dans les années 1990, les personnes qui consommaient de la viande de bovins infectés par la maladie de la vache folle étaient atteintes d’une variante de la maladie.
Les prions sont des entités remarquables. Ce sont des agents infectieux constitués uniquement d’une protéine spécifique. La forme normale de la protéine prion se retrouve chez tous les mammifères, mais elle peut subir une étrange transformation et devenir toxique. Cette transformation déclenche une cascade de changements qui convertit les molécules protéiques normales en variante toxique. »
Lech Kaczmarczyk, ingénieur de recherche principal au Département des sciences biomédicales et cliniques (BKV) de l’Université de Linköping, et auteur principal de l’une des études
Les maladies à prions peuvent être transmises aux organismes par des prions infectieux. Mais elles peuvent également survenir à la suite de modifications génétiques (mutations) du gène codant pour la protéine prion. La zone du cerveau affectée dépend de l’emplacement de la mutation dans le gène. Cela peut se produire même si la protéine prion normale est présente dans de nombreux types de cellules et dans de nombreuses régions du cerveau. Cette propriété surprenante est connue sous le nom de « vulnérabilité sélective » et peut être observée dans d’autres maladies plus courantes qui affectent le système nerveux (maladies neurodégénératives). Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, par exemple, nous constatons des dommages dans les parties du cerveau qui contrôlent les mouvements du corps, tandis que dans la maladie d’Alzheimer, la dégénérescence d’autres parties du cerveau provoque la démence et des problèmes cognitifs.
Les chercheurs voulaient identifier les causes sous-jacentes de la vulnérabilité sélective qui conduit à différentes maladies donnant différents symptômes. Un défi majeur pour les chercheurs est que les parties du cerveau impliquées ont déjà subi des dommages lorsque la maladie commence à se manifester. Il est donc difficile d’enquêter sur la façon dont le processus a commencé.
Les chercheurs qui ont mené les études actuelles ont examiné des modèles de maladies de diverses maladies à prions chez la souris. Les chercheurs ont utilisé de nouvelles méthodes qui leur permettent de découvrir les mécanismes de la maladie bien avant l’apparition des symptômes. Il n’y a aucun changement visible dans l’activité cérébrale, aucun changement dans le comportement des animaux et le tissu cérébral semble tout à fait normal, mais les chercheurs savent que les souris sont destinées à développer la maladie et peuvent prédire quand cela se produira.
« De nombreux chercheurs et cliniciens sont d’avis que les thérapies pour les maladies neurodégénératives doivent être appliquées à des stades très précoces, avant même que les signes cliniques n’apparaissent, pour apporter un quelconque bénéfice. C’est pourquoi il est important de comprendre ce qui se passe dans les premiers stades de la maladie, » déclare Walker Jackson, professeur associé à BKV, Université de Linköping, et responsable des études.
Dans l’une des études, les chercheurs ont examiné comment différents types de cellules réagissent lorsqu’ils sont infectés par des prions, tandis que dans l’autre, ils ont étudié deux maladies génétiques à prions : l’insomnie familiale mortelle et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). L’IFF se caractérise par une insomnie sévère, tandis que le principal effet de la MCJ est la démence et l’altération des fonctions cognitives. Même si ces deux maladies présentent des symptômes différents dans leurs derniers stades, les chercheurs ont trouvé des similitudes dans les premiers stades, avant l’apparition des symptômes.
« Dans nos études, nous observons des changements coordonnés dans l’expression des gènes aux tout premiers stades des maladies, comme si les cellules essayaient de modifier quelque chose dans leur biologie pour combattre la maladie. Certains chercheurs considèrent que les changements dans les schémas d’expression des gènes au cours de la maladie être un dysfonctionnement, mais nos résultats suggèrent qu’il s’agit de réponses cellulaires coordonnées », déclare Walker Jackson.
Dans la première étude, les profils d’expression de tant de gènes étaient modifiés dans les premiers stades de la maladie, juste avant l’apparition des symptômes, qu’il serait impossible de sélectionner une cible de traitement. Cette découverte peut aider à expliquer pourquoi de nombreuses études sur les médicaments n’ont pas donné les résultats de traitement souhaités ; ils se sont concentrés sur un seul gène ou cible et ont raté les autres problèmes de la cellule.
Les cellules produisent continuellement de nouvelles protéines, déterminées par les gènes actifs à un moment donné. Ils sont produits dans des organites de la cellule appelés « ribosomes ». Pour les deux études, les chercheurs ont utilisé une méthode qui leur a permis de suivre les ribosomes dans un type de cellule spécifique, et ainsi d’avoir une idée de ce qui se passe dans la cellule à ce moment précis.
Dans leur deuxième étude, ils ont examiné six types de cellules des deux maladies génétiques à prion, causées par différentes mutations du gène du prion.
« Nous avons été surpris lorsqu’il s’est avéré que le même type de cellule réagit le plus fortement dans les deux maladies et que les cellules réagissent essentiellement de la même manière. Ainsi, même si les deux maladies sont très différentes dans leurs stades avancés, il peut y avoir des similitudes qui sont des cibles intéressantes pour un traitement à long terme », explique Susanne Bauer, doctorante au BKV et auteur principal de la deuxième étude, publiée dans Alliance des sciences de la vie.
Le type de cellule en question est une cellule nerveuse qui exprime la somatostatine, et il n’a pas été étudié en détail dans la recherche sur les maladies à prions. Des études antérieures ont cependant suggéré que ce type de cellule pouvait être affecté dans les premiers stades d’autres maladies neurodégénératives.
Les chercheurs ont également constaté que les changements cellulaires aux premiers stades de la maladie étaient complètement différents dans les maladies génétiques à prions de ceux des maladies infectieuses à prions. Cela montre que même si c’est fondamentalement la même protéine prion qui est défectueuse, il existe de grandes différences moléculaires entre les maladies à prions d’origines différentes. Les chercheurs poursuivent maintenant leurs études et utiliseront les mêmes méthodes pour examiner d’autres maladies neurodégénératives plus courantes.
Ce travail a été soutenu par la Fondation Knut et Alice Wallenberg et le Centre allemand 850 pour les maladies neurodégénératives (DZNE).
