*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur, les chercheurs ont rapporté que certains anticorps monoclonaux neutralisants (nAbs) dirigés contre des épitopes distincts du domaine de liaison aux récepteurs (RBD) nichés à l’intérieur du pic (S) du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) pourraient remplacer l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) en tant que récepteur et supporte la fusion entre les membranes virales et cellulaires hôtes facilitant l’infectivité virale.
Sommaire
Arrière-plan
Il fournit une rationalisation possible de la façon dont le SRAS-CoV-2 infecte les cellules non permissives (par exemple, les monocytes sanguins) chez les humains atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Pourtant, certains aspects de la pathogenèse du COVID-19 et des mécanismes d’entrée du SRAS-CoV-2 restent flous. Par exemple, comment les virus décorés d’anticorps traversent la membrane endosomale pour pénétrer dans le cytosol des cellules hôtes et comment l’ACE2 induit la dissociation de la sous-unité S 1 (S1). Les trimères S à ligand et sans ligand ACE2 sont structurellement identiques dans la conformation RBD-up.
Néanmoins, il est préoccupant que l’infection naturelle et les attrapes induits par la vaccination provoquent une amélioration dépendante des anticorps (ADE) de l’infectivité et de la virulence du SRAS-CoV-2. Des études ont montré que dans la dengue, l’infection des leucocytes médiée par le récepteur gamma cristallisable fragmenté (Fc-γR) facilite l’ADE.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié si les anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 S (mAbs) sous une forme liée à la membrane pouvaient remplacer l’ACE2 et fonctionner directement comme un récepteur alternatif pour le SARS-CoV-2. Ils ont choisi huit mAb spécifiques à S RBD, à savoir C63C8, G32B6, C12A2, S2H97, C63C7, C12C9 et C81D6 et SP1-77, les sept premiers étant isolés de convalescents COVID-19 et le dernier récupéré d’une souris humanisée. .
En outre, ils ont utilisé un test de fusion cellule-cellule pour évaluer si ces huit mAb pouvaient supporter la fusion membranaire en présence du Fc-γRI de haute affinité. En utilisant le même test, ils ont également détecté des activités de fusion dans certains anticorps polyclonaux d’immunoglobuline G (IgG) purifiés à partir du sérum de convalescents vaccinés ou de convalescents d’une phase pandémique précoce de COVID-19. Plus précisément, ils ont cherché à prouver si des fragments de liaison à l’antigène (Fab) d’une IgG spécifique au S pourraient remplacer la fonction du récepteur ACE2.
Curieusement, les mAb de type récepteur pourraient fonctionner comme un complexe de leur forme IgG soluble avec Fc-γRI, appelés ensemble une chimère. Qu’un antigène se lie à un fragment du domaine ACE2 transmembranaire ou à un récepteur de lymphocytes B lié à la membrane, l’ACE2 et ses interactions avec les trimères S sont indispensables pour l’entrée du SARS-CoV-2. Cependant, on ne sait pas encore si le complexe anticorps-Fc-γRI facilite l’endocytose des virions attachés ou si l’anticorps remplace directement l’ACE2 en tant que récepteur d’entrée.
Résultats de l’étude
Les chercheurs ont fait une découverte remarquable basée sur seulement huit nAb/IgG monoclonaux qu’ils ont testés. Ils ont noté que quatre (des six anticorps dirigés par RBD) fonctionnaient efficacement comme récepteur d’entrée de l’hôte, comme ACE2, même contre le SARS-CoV-2 authentique. Ils l’ont fait lorsqu’ils ont été capturés par Fc-γRI sur les surfaces des cellules hôtes cibles, indépendamment de l’ACE2.
Les chercheurs ont également détecté cette activité de fusion membranaire catalysée par le S dans des IgG polyclonales purifiées ou des échantillons de sérum de certains convalescents. Cependant, de futures études sont justifiées pour déterminer la signification clinique de ces anticorps de type récepteur dans des études avec une plus grande taille d’échantillon. Néanmoins, ces nouvelles informations comblent une lacune de longue date dans la compréhension de la pathogenèse du COVID-19.
Une autre observation significative était que le RBD et l’ACE2 n’étaient pas nécessaires pour déclencher la protéine S à subir des changements de conformation. De plus, ces IgG monoclonaux de type récepteur ciblaient trois épitopes RBD distincts ; par exemple, C63C8 ciblait la surface exposée de la conformation RBD-down, tandis que S2H97 ciblait le site obscur visible dans la conformation RBD-up. Deux autres attrapes, G32B6 et C12A2, ciblaient le site de liaison ACE2. Cependant, les chercheurs n’ont pas pu déterminer le mécanisme utilisé par ces attrapes pour réaliser la fonction du récepteur d’entrée.
La découverte de l’existence de tels attrapes de type récepteur explique également comment le SRAS-CoV-2 envahit des cellules précédemment considérées comme non permissives, telles que les macrophages pulmonaires et les monocytes sanguins, qui n’expriment pas ou peu de niveaux d’ACE2 sous une forme liée à la membrane. De cette façon, ils créent des conditions propices à la propagation du SRAS-CoV-2 à d’autres tissus non respiratoires. Heureusement, ces cellules ne supportent pas l’infection productive par le SRAS-CoV-2, mais la réinfection par le SRAS-CoV-2 augmente la mortalité toutes causes confondues et les mauvais résultats pour la santé. Les futures études devraient explorer davantage ces aspects de la pathogenèse du COVID-19.
Dans l’ensemble, tous les anticorps de type récepteur identifiés dans cette étude étaient de nature neutralisante et inhibaient puissamment l’infection par le SRAS-CoV-2 sous sa forme soluble dans l’eau.
Enfin, les chercheurs ont noté que les anticorps de type récepteur pourraient peu contribuer à la transmission de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2, par exemple les sous-variantes d’Omicron. Ils échappent à tous les atn (récepteurs ou non-récepteurs) car ils ont des protéines S hautement mutées. De plus, il y a un manque de preuves épidémiologiques pour l’ADE dans la population vaccinée avec ou sans antécédents de COVID-19.
conclusion
Les résultats de l’étude ont suggéré que les anticorps de type récepteur pourraient étendre le tropisme du SRAS-CoV-2 même aux types de cellules non permissives. Ainsi, ils ont des implications importantes pour la pathogenèse du COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
