Notre corps est composé de 60 000 miles de tuyaux complexes qui jouent un rôle vital dans le transport des nutriments dans tout notre corps, l’élimination des déchets et l’approvisionnement de nos organes en oxygène frais et en sang.
Les malformations vasculaires (VM) sont un groupe de maladies génétiques rares qui provoquent une formation anormale de veines, d’artères, de capillaires ou de vaisseaux lymphatiques à la naissance. Les machines virtuelles peuvent interférer avec les tâches de nos précieux tuyaux en provoquant des blocages, un mauvais drainage et la formation de kystes et d’enchevêtrements.
Pour répondre à un besoin d’étude plus approfondie, William Polacheck, PhD, professeur adjoint au Département conjoint de génie biomédical de l’UNC-NCSU et au Département de biologie cellulaire et de physiologie, et son équipe couvrant l’ensemble de l’École de médecine de l’UNC, ont développé un modèle qui imite les machines virtuelles spécifiquement causées par une mutation de PIK3CA — un gène qui a été impliqué dans plusieurs types de malformations lymphatiques, capillaires et veineuses.
Leurs travaux ont été publiés dans Avancées scientifiquesune revue multidisciplinaire en libre accès de l’American Association for the Advancement of Science.
Il y a un certain nombre de « problèmes de poule et d’oeuf » du PIK3CA mutation. Est-ce que quelque chose d’autre ne va pas? Ou y a-t-il quelque chose d’autre dans l’environnement qui fait que la mutation a des effets plus graves ? Travailler dans un environnement beaucoup plus contrôlé, tel qu’un modèle microfluidique, nous permet d’isoler et de comprendre comment la génétique de la maladie est liée à ce qui se passe dans les cellules. »
William Polacheck, professeur adjoint, soins de santé de l’Université de Caroline du Nord
Les VM sont causées par des mutations dans les gènes qui dirigent le développement du système vasculaire dans tout le corps. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase sous-unité catalytique alpha (PIK3CA) est l’un de ces gènes. C’est un « point chaud » métaphorique pour les mutations qui contribuent aux malformations des petits vaisseaux sanguins, provoquant une accumulation de sang sous la peau.
Ce type spécifique de malformation vasculaire est moins étudié que d’autres et il est généralement découvert à la naissance. Ces maladies commencent au fur et à mesure que le bébé se développe. Puisqu’il y a une multitude de changements qui se produisent à ce stade du développement de l’enfant, cela peut être une condition difficile à étudier pour les chercheurs.
Une équipe en devenir
Julie Blatt, MD, professeure d’hématologie-oncologie pédiatrique au département de pédiatrie de l’UNC, a vu le besoin d’une nouvelle approche pour modéliser la maladie, qui touche la majorité de ses patients.
Le Dr Blatt, qui s’intéresse à la réutilisation des médicaments anticancéreux pour traiter les patients pédiatriques atteints d’anomalies vasculaires, a pris le téléphone et a appelé Polacheck, ingénieur biomédical de métier, pour lui demander s’il pouvait créer un modèle microfluidique de PIK3CA0 malformations vasculaires spécifiques.
À peu près à la même époque, Wen Yih Aw, PhD, travaillait sur son diplôme postdoctoral à UNC Catalyst, un groupe de recherche axé sur la compréhension des maladies rares à la Eshelman School of Pharmacy. Finalement, Aw a commencé à utiliser son expertise scientifique de base avec le laboratoire Polacheck sur un projet différent.
En plus de Blatt et Aw, le laboratoire collabore avec Boyce Griffith, PhD au Département de mathématiques et au Programme de médecine computationnelle, qui aide à analyser les structures des réseaux.
« Je pense que toutes ces pièces étaient nécessaires pour terminer le travail », a déclaré Polacheck. « Cela en dit long sur l’UNC, car plusieurs collèges et départements travaillaient ensemble. Il n’y avait aucun obstacle à travailler ensemble sur ce projet. »
Comment fonctionne un modèle microfluidique
Les modèles microfluidiques sont incroyablement petits – environ la taille d’un millimètre – des dispositifs tridimensionnels qui peuvent être utilisés pour contrôler ou simuler l’environnement à l’intérieur du corps. Dans ce cas, un petit morceau de tissu de vaisseau sanguin sain est centré à l’intérieur de l’appareil. À partir de là, les chercheurs peuvent introduire des produits chimiques et des forces mécaniques spécifiques dans le modèle pour simuler les conditions du corps. Ils initient alors la PIK3CA mutation.
Pour confirmer si oui ou non leur modèle dépeint avec précision la manifestation de la maladie, l’équipe a dû mener une étude sur l’efficacité du médicament.
Deux médicaments sont actuellement utilisés pour le traitement des malformations vasculaires : la rapamycine et l’alpelisib. Ce dernier est un nouveau découvert PIK3CA-inhibiteur spécifique qui a été récemment approuvé par la FDA pour traiter certains types de cancer du sein et PIK3CA-spectre de prolifération connexe. Jusqu’à présent, des études précliniques sur des modèles murins et chez des patients ont montré que l’alpelisib est plus efficace pour inverser les malformations vasculaires.
Après avoir sélectionné les deux médicaments, Polacheck et Awe ont appliqué le traitement à leurs appareils. L’étude a été un succès.
« Auparavant, le vaisseau sanguin était très dilaté et gros », a déclaré Awe, qui était le premier auteur de l’étude. « Avec le traitement, le médicament a pu le rétrécir et, plus ou moins, lui redonner une forme et une fonction normales. Nous étions très heureux de pouvoir reproduire certains des résultats. in vitro avec le modèle que nous avons construit. »
À l’avenir, Awe et Polacheck cherchent à reproduire la découverte dans les tissus de patients atteints de malformation vasculaire, en particulier ceux qui n’ont pas le PIK3CA mutation ou n’ont pas d’informations génétiques claires. Leur modèle peut maintenant être utilisé pour évaluer de nouveaux médicaments ou pour effectuer des études de médicaments synergiques.
Des voies multiples pour de futures études
Maintenant qu’ils savent que leur modèle fonctionne, Wen et Polacheck prévoient d’utiliser leur modèle pour étudier une facette de la mutation appelée dynamique temporelle, ainsi que la façon dont la mutation affecte les malformations du tissu lymphatique.
La maladie commence initialement par une cellule individuelle qui acquiert le PIK3CA mutation. Ensuite, un peu comme une réaction en chaîne, les effets de la mutation dans cette cellule se propagent aux cellules environnantes jusqu’à ce que la malformation soit complètement formée. Dans l’état actuel de leur modèle, le laboratoire ne peut pas imiter ce processus naturel.
Cependant, Wen travaille déjà sur une approche nouvelle et différente pour un modèle microfluidique. Elle vise à créer une plate-forme qui leur permettra de commencer avec des cellules saines, puis de « réactiver » la mutation et de la regarder progresser dans le tissu d’intérêt. En fin de compte, cela les aidera à comprendre comment la mutation peut affecter d’autres cellules et se déplacer dans l’espace.
Des malformations vasculaires peuvent également survenir dans le tissu lymphatique. Contrairement aux vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques ont le devoir de recycler l’excès de liquide dans tout le corps et agissent comme une autoroute permettant aux cellules immunitaires d’atteindre les sites d’infection. On sait très peu de choses sur la biologie cellulaire de base des cellules endothéliales lymphatiques, donc Polacheck espère faire une étude similaire à sa plus récente.
« Les sorties sont légèrement différentes car la fonction des vaisseaux lymphatiques est différente de celle des vaisseaux sanguins », a déclaré Polacheck. « En comparant et en contrastant ce qui se passe du côté sanguin et du côté lymphatique, nous pourrons également apprendre quelque chose sur la biologie de base de ces deux types de tissus. »
