Dans une étude récente publiée dans Cellulesles chercheurs ont évalué les différences physiopathologiques de la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) par le microbiome intestinal et par le sexe.
Sommaire
Arrière-plan
Des études antérieures ont rapporté que des substances cytokines pro-fibrotiques, telles que le facteur de croissance tumoral bêta 1 (TGF-β1) et l’interleukine-17 A (IL-17A), sont impliquées dans la pathogenèse de la maladie pulmonaire interstitielle (MPI). Cependant, l’interaction entre la dysbiose intestinale, les hormones gonadiques et les régulateurs moléculaires de la chimiokine et des cytokines profibrotiques, telles que le transducteur de signal phosphorylé et l’activateur de la transcription 3 (p-STAT-3), n’est pas bien caractérisée.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’influence des œstrogènes et de la dysbiose intestinale sur la physiopathologie de la FPI.
L’étude comprenait quatre groupes humains : des témoins sains (n = 25), des personnes atteintes de sarcoïdose (n = 31), de FPI (n = 45) et de sclérodermie (n = 11). Les patients atteints de FPI ont été identifiés à l’aide des critères de l’American thoracic society (ATS) et ceux atteints de sclérodermie systémique ont été identifiés à l’aide des directives de 2013 de l’American College of Rheumatology (ACR).
Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont été isolées des échantillons de sang des patients, après quoi une analyse de séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) a été effectuée pour évaluer le groupe humain primaire de lymphocytes T de différenciation 4+ (CD4+). Des tests de la fonction pulmonaire (PFT) ont été effectués au besoin.
PF a été évalué chez les femelles menstruées dans différents environnements d’élevage. De plus, des souris négatives au récepteur des œstrogènes -1 (ESR-1-/-) ou de type sauvage avec un PF induit par la bléomycine ont été utilisées, et l’étendue du PF dans les tissus murins a été déterminée à l’aide des scores d’Ashcroft. La teneur en collagène a été déterminée à l’aide des dosages Sircol. Les lymphocytes T helper 17 (Th17) ont été détectés par cytométrie en flux en utilisant les principaux facteurs transcriptionnels, tels que STAT-3.
Des pastilles hormonales ont été implantées chez des souris C57BL/6J ovariectomisées in vivo. Un séquençage métagénomique et une analyse du microbiome intestinal ont été réalisés. Pour identifier les facteurs susceptibles de moduler les niveaux de STAT-3 pendant la PF, les ensembles de données ChIP-seq du référentiel de l’encyclopédie des éléments d’acide désoxyribonucléique (ENCODE) 3 ont été interrogés. Pour déterminer si le récepteur alpha des œstrogènes (ER-α) interagissait avec le locus STAT-3 parmi les lymphocytes T CD4 + via l’activité de liaison à l’acide désoxyribonucléique, un ChIP-seq à l’échelle du génome pour les sites liés à ER-α a été réalisé.
Résultats
Les sites du locus STAT-3 ont été enrichis de manière significative pour la liaison par ER-α. Des nombres significativement élevés de lymphocytes T régulateurs (Treg), par rapport aux lymphocytes Th17, ont été observés dans les poumons des femelles. L’ovariectomie ou l’absence d’ESR-1 chez les souris ont significativement élevé les niveaux d’IL-17A et de p-STAT-3 parmi les lymphocytes T CD4 + pulmonaires, qui ont été réduits après la réplétion hormonale féminine. Aucune réduction statistiquement significative de la PF n’a été observée dans l’une ou l’autre des conditions, ce qui indique la contribution probable de facteurs autres que les hormones ovariennes.
Les environnements qui ont favorisé la dysbiose intestinale et la réplétion hormonale post-ovariectomie ont augmenté la PF, ce qui indique que l’interaction pathologique entre les hormones gonadotrophiques et le microbiome intestinal est liée à la gravité de la PF. Parmi les patientes atteintes de sarcoïdose, des taux d’IL-17A et de p-STAT-3 significativement abaissés et des taux de TGF-β1 élevés de manière concomitante ont été observés dans les lymphocytes T CD4 +, par rapport à leurs homologues masculins.
Les femelles humaines qui ont subi des pertes de fonction pulmonaire en raison d’une PF progressive et les souris femelles atteintes de PF induite par la bléomycine ont présenté un nombre élevé de Treg et une augmentation des taux de TGF-β1 immunosuppresseur dans le microenvironnement PF. Les conditions de faible taux d’œstrogènes chez les hommes et les femmes ovariectomisées ont montré des niveaux plus élevés d’IL-17A en raison de l’augmentation du nombre de lymphocytes Th17 pro-inflammatoires dans les poumons. La PF induite par les œstrogènes était encore augmentée par une faible diversité microbienne intestinale, indiquant des différences basées sur le sexe dans la signalisation STAT-3 parmi les lymphocytes T CD4 +.
ER-α était lié au locus STAT-3 parmi les lymphocytes T CD4 +, en particulier sur des sites établis d’accessibilité à la chromatine partagés avec plusieurs types de cellules. ESR-1 était essentiel pour induire l’expression de l’IL-23R et de l’IL-6 et réprimer l’expression de l’IL-17A et du p-STAT-3 parmi les lymphocytes T CD4 + pendant la PF chez les femmes. La perte d’hormones gonadiques par ovariectomie a diminué les niveaux d’IL-6, augmentant l’expression d’IL-17A et de p-STAT-3 dans les lymphocytes T CD4+.
Les hormones femelles ont supprimé l’expression des cytokines inflammatoires et pro-fibrotiques en inhibant la voie p-STAT-3 et la production d’IL-17A dans les lymphocytes T CD4+ pulmonaires de souris PF induites par la bléomycine. La quantification pulmonaire après ovariectomie ou perte d’ESR-1 a montré moins de collagène dans les tissus. Une association synergique entre les taux d’oestrogène et la dysbiose intestinale, concernant la sévérité de la PF, a été observée.
Les microbiomes intestinaux féminins ont changé en fonction de l’environnement d’élevage, avec une diversité significativement moindre dans les conditions d’hébergement ABSL-2. Les patients atteints de FL progressive ont affiché une expression de cytokine pro-fibrotique spécifique au sexe. Même si les hormones gonadiques féminines étaient profibrotiques, les hormones réduisaient l’inflammation induite par l’IL-17A parmi les lymphocytes T CD4 + via la liaison ER-α du locus STAT-3. La diminution subséquente de l’inflammation pourrait contribuer au bénéfice de la mortalité chez les patientes atteintes de MPI préménopausées.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence la nature pro-fibrotique des œstrogènes et l’augmentation de la sévérité de la PF par dysbiose intestinale chez les femmes menstruées, indiquant une interaction critique des hormones gonadiques et de la microflore intestinale dans la pathogenèse de la PF.
Les résultats pourraient éclairer le développement de thérapies immunologiques personnalisées et basées sur le sexe pour l’inflammation pulmonaire chronique.
