Dans une récente étude publiée dans la revue PLoS Biologie, Des chercheurs de l’Université de Xiamen, en Chine, ont exploré le rôle de la ménine hypothalamique dans le vieillissement moteur et la dégradation cognitive associée.
Étude : La ménine hypothalamique régule le vieillissement systémique et le déclin cognitif. Crédit d’image : SciePro/Shutterstock
Arrière-plan
Le vieillissement se caractérise par la détérioration progressive des fonctions physiologiques, conduisant à la fin de la vie d’un organisme. L’hypothalamus est un régulateur central essentiel du processus de vieillissement. En particulier, la signalisation neuroinflammatoire IkappaB kinase (IKKβ)/facteur nucléaire kappa B (NF-κB) dans la région ventromédiane de l’hypothalamus (VMH), qui régule le rythme du vieillissement.
Cependant, les mécanismes sous-jacents à l’origine du vieillissement et de la dégradation cognitive associée à l’âge n’ont pas été bien caractérisés. Les auteurs de la présente étude ont rapporté que les protéines de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN-1 ; ménine) interagissent avec la molécule p65 pour bloquer la voie NF-κB et ainsi bloquer la neuroinflammation associée.
À propos de l’étude
Dans la présente revue, les chercheurs ont cherché à savoir si la ménine est un déterminant en amont des processus neuro-inflammatoires liés à l’âge dans l’hypothalamus ventromédian.
L’équipe a caractérisé les altérations associées à l’âge des taux de ménine à l’aide d’animaux murins C57BL/6. Par la suite, l’expression de la ménine parmi les neurones du facteur stéroïdogène-1 (SF-1) de l’hypothalamus ventromédian a été sélectivement manipulée pour évaluer ses effets sur le vieillissement et la cognition, après quoi les cascades neuro-inflammatoires ont été étudiées.
L’équipe a examiné les tendances de l’expression de la ménine dans sept régions du cerveau de souris jeunes et âgées. La ménine a été co-immunocolorée avec une molécule adaptatrice de liaison au calcium ionisée (Iba1), le facteur stéroïdogène 1 (SF-1) et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) ; par conséquent, des souris knock-out conditionnelles (SF1) Cre Men1f/f (ScKO) ont été générées. Beta–galactosidase Une coloration (β-Gal) a été réalisée sur les tissus hépatiques, cardiaques, musculaires et hypothalamiques des souris.
Le déclin cognitif en tant que phénotype de vieillissement a été évalué à l’aide du labyrinthe aquatique de Morris et de la caractérisation électrophysiologique des fonctions synaptiques dans les régions CA1 de l’hippocampe. Le virus Cre recombinase-dépendant (AAV-CAG-Cre) a été injecté dans le VMH de souris Men1f/f et de type sauvage (WT) pour supprimer spécifiquement la ménine de la région VMH.
Un séquençage de nouvelle génération a été effectué pour identifier les gènes différentiellement exprimés (DEG) dans la région ventromédiane de 13 souris ScKO et témoins. En outre, des tests d’immunoprécipitation de la chromatine H3K4me3 (ChIP) ont été effectués. Les niveaux de D-sérine ont été évalués à l’aide de dosages immuno-enzymatiques (ELISA).
Résultats
Les taux de ménine ont été réduits chez les souris C57BL/6 âgées, en corrélation avec le vieillissement et les troubles cognitifs liés à l’âge. La restauration des niveaux de ménine dans l’hypothalamus ventromédian des animaux murins âgés a augmenté leur durée de vie, amélioré leur mémoire et leur apprentissage et augmenté les niveaux de biomarqueurs associés à l’âge. En revanche, l’inhibition de la ménine dans l’hypothalamus ventromédian des souris C57BL/6 d’âge moyen a entraîné un vieillissement accéléré et une dégradation cognitive. En outre, la neuroinflammation régulée épigénétiquement par la ménine et le métabolisme de protéines telles que la D-sérine.
Diminution des taux de ménine avec l’âge, altération de la libération de D-sérine par les circuits neuronaux hypothalamo-hippocampiques ventromédiaux. L’inactivation de la ménine a également réduit l’expression de la synaptophysine et de la protéine de densité post-synaptique-95 (PSD-95) et a diminué la densité dendritique dans l’hippocampe.
En revanche, la supplémentation en D-sérine a réduit la dégradation cognitive, inversé les troubles métaboliques et l’expression de la synaptophysine hippocampique et du PSD-95 chez les animaux murins âgés et ScKO. L’équipe a confirmé l’efficacité de l’élimination de la ménine des neurones SF-1 VMH à l’aide d’une réaction en chaîne par polymérase en temps réel (rt-PCR), d’une immunocoloration et d’analyses par Western blot.
La durée de vie des souris ScKO était significativement réduite par rapport aux témoins, et les souris présentaient des phénotypes liés à l’âge tels que la taille réduite des fibres musculaires, la masse osseuse réduite, la diminution de l’épaisseur de la peau, la réticulation du collagène du tendon de la queue et l’expression de gènes de l’horloge.
De plus, des rythmes circadiens métaboliques irréguliers ont augmenté les niveaux de méthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), la consommation alimentaire, la neuroinflammation et l’épaisseur des muscles ventriculaires avec l’âge. Les taux de ménine étaient réduits dans l’hypophyse, les surrénales, la rate et les glandes sexuelles. AV-CAG-Cre-Men1f/f les souris ont montré des résultats similaires aux souris ScKO.
Les résultats ont indiqué que la carence en menine dans l’hypothalamus accélérait probablement le processus de vieillissement en augmentant l’inflammation dans l’hypothalamus. La réduction de la D-sérine dans la condition de délétion de la ménine a été induite par le déclin de la phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH).
La ménine a partiellement contribué à la modulation épigénomique de l’expression des gènes grâce à son association avec la modification H3K4me3. Menin était lié à la phgdh région promotrice et remodelage facilité de la chromatine pour phgdh transcription, qui médie la formation de D-sérine.
La réduction de la D-sérine a joué un rôle essentiel dans la dégradation de la cognition, et son complément pourrait réduire les troubles cognitifs chez les souris âgées et ScKO. L’analyse électrophysiologique a montré une diminution considérable de la potentialisation à long terme induite par la stimulation à haute fréquence chez les souris ScKO. Les distances parcourues se sont considérablement améliorées chez les souris âgées présentant une surexpression de la ménine, mais la vitesse de nage n’était pas significativement différente entre les groupes d’animaux murins.
Dans l’analyse, 681 DEG ont été identifiés, y compris l’Acyl-CoA Oxidase 2 (Acox2), la bêta-1,3-N-acétylglucosaminyltransférase (B3gnt5), l’UDP glucuronosyltransférase membre A6 de la famille 1 (Ugtla6a) et la pyruvate kinase L/R ( Pklr). Avec la plus grande perturbation métabolique dans la métabolomique jacobienne différentielle, pour le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) à l’élasticité de la vitesse de réaction KEG.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que la ménine VMH régule le processus de vieillissement et les troubles cognitifs associés.
