La leishmaniose est une maladie tropicale causée par des parasites connus sous le nom de Leishmania, qui sont transmis aux humains et aux animaux par les piqûres de plus de 90 espèces de phlébotomes. Considérée comme une maladie tropicale négligée, la leishmaniose est présente dans environ 88 pays principalement situés en Amérique du Sud et centrale, au Moyen-Orient et en Asie occidentale. Jusqu’à 1 million de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et plus de 350 millions de personnes sont exposées au risque d’infection. Certaines formes de la maladie sont également apparues au Mexique et au Texas ces dernières années.
Parce qu’il existe très peu d’alternatives pour traiter la maladie, il existe un besoin urgent de comprendre les mécanismes de résistance associés aux antimoniés afin de pouvoir développer des options de traitement plus efficaces. Pour aider à remédier à la pénurie d’options de traitement de la leishmaniose, une équipe de chercheurs dirigée par Zemfira Karamysheva, Ph.D., de la Texas Tech University (TTU) et Andrey Karamyshev, Ph.D., du Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC ) a récemment terminé une étude visant à déterminer les mécanismes moléculaires responsables de la production de la résistance à l’antimoine chez les parasites Leishmania.
L’équipe de recherche comprenait également le premier auteur Sneider Alexander Gutierrez Guarnizo, Ph.D., de TTUHSC et de l’Université d’Antioquia à Medellín, Antioquia, Colombie; Elena Tikhonova, Ph.D., (TTUHSC); et Carlos Muskus, Ph.D., (Université d’Antioquia). Leur étude, « Translational reprogramming as a driver of antimoine-drug resistance in Leishmania », a été publiée en mai par Communication Nature. Il a également été présenté par les éditeurs de revues Highlights of Recent Research à www.nature.com/collections/jedgcgeija.
La leishmaniose est une maladie zoonotique, ce qui signifie qu’elle affecte non seulement les humains, mais également d’autres animaux tels que les chiens, les chevaux, les rongeurs, les tatous et bien d’autres. Il peut apparaître sous plusieurs formes, selon la souche impliquée et l’état du système immunitaire de l’hôte. Les personnes infectées par la leishmaniose cutanée présentent des ulcères cutanés douloureux, tandis que celles qui contractent la leishmaniose cutanéo-muqueuse développent des plaies et des tissus endommagés dans la bouche, sur les lèvres ou dans les muqueuses du nez. La leishmaniose viscérale, qui est la forme la plus dangereuse de la maladie, affecte les organes internes tels que la rate, le foie et la moelle osseuse et entraîne 20 000 à 30 000 décès par an.
Au cours des 70 dernières années, la chimiothérapie utilisant des antimoniés pentavalents tels que le stibogluconate de sodium (Pentostam) et l’antimoniate de méglumine (Glucantime) a été le principal schéma thérapeutique utilisé pour traiter la leishmaniose. Cependant, l’efficacité des antimoniés diminue régulièrement au fil du temps et la résistance de la maladie aux antimoniés pentavalents a considérablement augmenté.
Karamyshev a déclaré que le développement de la résistance aux médicaments dans la leishmaniose est similaire à celui des patients cancéreux qui développent une résistance aux chimiothérapies. Lorsqu’ils sont traités avec des médicaments de chimiothérapie, les parasites Leishmania, comme les cellules cancéreuses, développent également une résistance. Cependant, la résistance de la leishmaniose diffère de celle du cancer car elle manque de régulation transcriptionnelle (le processus utilisé par les cellules pour contrôler la conversion de principalement régulé par la synthèse des protéines. La production de protéines contribue au développement de la résistance aux médicaments.
C’était l’objectif de l’étude : découvrir comment la régulation de la synthèse des protéines contribue au développement de la résistance à l’antimoine. Fondamentalement, comment les changements dans la production de protéines contribuent-ils à la résistance aux médicaments ? »
Zemfira Karamysheva, Ph.D., de la Texas Tech University (TTU)
Karamysheva a déclaré que l’équipe a effectué deux types de comparaisons en utilisant un groupe de parasites Leishmania sensibles au médicament et un groupe de parasites Leishmania résistants aux médicaments qui ont été développés en augmentant progressivement la concentration du médicament sur une période de six mois.
« Nous avons comparé comment, chez les parasites résistants, la production de protéines est différente de celle des parasites sensibles », a déclaré Karamysheva. « Nous avons également comparé le parasite résistant aux médicaments sans médicament au parasite résistant aux médicaments avec le médicament pour voir la réponse au médicament. »
Karamysheva a déclaré que la découverte la plus intéressante était que même sans le médicament, les parasites résistants aux médicaments ont deux profils de production de protéines totalement différents par rapport aux parasites sensibles.
« De très nombreuses protéines sont produites différemment dans le parasite résistant aux médicaments, nous avons donc essentiellement observé une reprogrammation globale de la production de protéines ; nous pensons qu’il s’agit d’une adaptation préventive », a expliqué Karamysheva. « C’est pourquoi nous étions très intéressés à comprendre comment cette résistance se développe chez ces parasites. Plus précisément, nous voulions connaître le rôle du contrôle traductionnel (production de protéines) dans le développement de la résistance aux médicaments chez Leishmania. »
Adaptations préventives – ; changements spécifiques qui se produisent au cours du développement de la résistance aux médicaments lorsque le parasite peut acquérir de multiples adaptations – ; doter les parasites de la capacité de répondre instantanément et efficacement à une menace anticipée. Ces adaptations restent en place lorsque le médicament est absent, et elles commencent à fonctionner pour soutenir la survie du parasite lorsque l’exposition au médicament se produit. Cela signifie que même en l’absence du médicament, le parasite Leishmania reste prêt à voir et à réagir au médicament. De plus, les nombreux changements protéiques observés dans l’étude (2 431) dotent le parasite Leishmania de certaines adaptations préventives qui l’aident à localiser le médicament plus efficacement. À l’inverse, l’équipe a observé un nombre très limité de protéines (189) qui modifient leur expression dans les parasites résistants aux médicaments qui ont été traités avec le médicament.
Karamyshev a déclaré qu’un point majeur développé à travers les comparaisons de leishmanies est que les parasites équipés d’une adaptation préventive peuvent réagir très efficacement lorsqu’ils voient le médicament et n’ont pas besoin de faire des adaptations importantes pour répondre à la présence du médicament. Les comparaisons ont également démontré que les protéines contribuent à contribuer au développement de la résistance aux médicaments.
« Il existe plusieurs mécanismes qui peuvent contribuer à la résistance aux médicaments, tels que la façon dont le parasite combat le stress oxydatif ou l’efficacité avec laquelle le parasite peut évacuer le médicament hors de la cellule », a ajouté Karamysheva. « Nous voulons voir l’ensemble du tableau comment cela se passe. »
L’identification de 189 protéines différentiellement exprimées dans la souche résistante aux médicaments traitée avec le médicament fournit à l’équipe de recherche 189 cibles médicamenteuses potentielles pour le traitement de la leishmaniose. Dans de futures recherches, ils évalueront la fonction de chacune des 189 protéines en relation avec la résistance aux médicaments. Ils utiliseront également un processus connu sous le nom de réorientation des médicaments pour rechercher des moyens de surmonter la résistance aux médicaments. Le processus impliquera de tester des médicaments qui ont déjà été approuvés par la FDA parce qu’ils ciblent certains gènes humains. Des gènes similaires peuvent également être présents chez Leishmania, et Karamyshev a déclaré que l’équipe a en effet identifié plusieurs de ces gènes.
« Fondamentalement, nous avons les gènes qui peuvent contribuer à la résistance aux médicaments, et nous avons ces médicaments approuvés par la FDA qui pourraient potentiellement cibler ces gènes et être réutilisés pour traiter la leishmaniose », a déclaré Karamyshev. « Cela ne fait pas partie de cet article, mais cette étude peut servir de base pour trouver les médicaments possibles qui peuvent cibler les protéines qui ont été spécifiquement exprimées ou spécifiquement synthétisées dans nos comparaisons. Et maintenant nous savons ce que sont ces protéines. »
