Dans une étude récente publiée dans la revue Génétique naturelledes chercheurs ont réalisé une étude d’association pangénomique (GWAS) des ratios triglycérides (TG) : lipoprotéines de haute densité-cholestérol (HDL-C) auprès de 402 398 Européens dans la Biobanque du Royaume-Uni (UKBB).
Étude : Étude génétique complète du marqueur de résistance à l’insuline TG:HDL-C dans la biobanque britannique. Crédit d’image : Victor Moussa/Shutterstock
Sommaire
Contexte de la résistance à l’insuline et des marqueurs génétiques
La résistance à l’insuline (IR), facteur de risque important de maladie métabolique, est mesurée par la technique standard de référence du clampage du glucose. Des techniques simples telles que l’indice de sensibilité à l’insuline (ISI) et l’évaluation du modèle homéostatique pour l’IR (HOMA-IR) ont identifié 130 loci associés à la résistance à l’insuline liée à des gènes impliqués dans le métabolisme du glycogène, les voies des récepteurs de l’insuline et l’adipogenèse. Cependant, les analyses génétiques ont une échelle limitée par rapport à celles de groupes comme l’UKBB ou le Consortium Genetic Investigation of Anthropometric Traits (GIANT), qui ont collecté des données sur les lipides non à jeun.
Méthodologie de l’étude d’association pangénomique
Dans la présente étude, les chercheurs ont réalisé une étude génétique des niveaux de TG : HDL-C, qui indiquent une résistance à l’insuline. L’étude s’est concentrée sur les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés à la résistance à l’insuline avec un niveau de confiance élevé, atteignant des valeurs statistiquement significatives dans les analyses externes de la résistance à l’insuline. Les loci de type haute confiance ont été explorés par rapport à la biologie de l’insuline, analysés pour détecter des associations jusqu’alors non documentées avec la résistance à l’insuline et évalués pour leurs contributions à la maladie dans les ensembles de données externes.
L’équipe a obtenu les niveaux sérologiques de HDL-C et de TG pour les participants au moment de l’inscription. Ils ont calculé les valeurs TG:HDL-C et effectué des recherches d’association à l’échelle du génome par modélisation mixte linéaire en utilisant le Scalable et UNprécis jemise en œuvre de GEmodèle mixte néralisé (SAIGE). Ils ont appliqué une analyse conditionnelle et conjointe à plusieurs SNP (COJO) pour extraire des SNP indépendants. L’approche de l’étude comprenait l’intégration de la priorisation de l’expression basée sur les données pour la priorisation des traits complexes (DEPICT), la proximité, l’expression tissulaire et les loci de traits quantitatifs d’expression (eQTL) pour sélectionner le gène causal le plus probable.
Pour identifier les locus génétiques TG: HDL-C ayant des relations jusqu’alors non documentées avec l’IR, les chercheurs ont effectué des analyses conditionnelles comprenant 130 variations de traits liés à l’IR, comme l’ont documenté les chercheurs de l’étude Meta-Analyses of Glucose and Insulin- Related Traits Consortium (MAGIC). . Ils ont vérifié si TG:HDL-C incluait les 130 locus associés à l’IR précédemment identifiés dans l’étude MAGIC. Au total, 114 des 369 variations indépendantes de TG:HDL-C ont montré des valeurs P inférieures à 0,05 dans au moins une des caractéristiques IR. 72 des 114 loci de confiance élevée n’ont fait l’objet d’aucune étude IR antérieure.
Par la suite, les chercheurs ont étudié les 114 SNP avec une valeur P ajustée par Bonferroni <0,05 dans d'autres études accessibles au public sur les caractéristiques métaboliques. Pour déterminer le rôle des SNP de haute confiance associés à la résistance à l'insuline dans les ascendances non européennes, l'équipe a mené une GWAS des valeurs TG:HDL-C pour les individus sud-asiatiques, africains et chinois.
Résultats : identification des locus génétiques associés à la résistance à l’insuline
L’équipe a identifié 369 polymorphismes mononucléotidiques indépendants, dont 114 ayant des valeurs p inférieures à 0,050 dans d’autres études sur la résistance à l’insuline au niveau du génome. Ces 114 locus génétiques se sont regroupés en cinq groupes lors d’une analyse à l’échelle du phénomène et ont été enrichis en gènes candidats cruciaux pour la signalisation de l’insuline, le métabolisme des protéines et la physiologie des adipocytes. L’équipe a développé des scores de risque polygénique en utilisant les loci de haute confiance liés à la résistance à l’insuline. Ils ont identifié des associations avec l’hyperglycéridémie, le diabète, l’hypertension, les cardiopathies ischémiques et la stéatose hépatique non alcoolique.
GWAS a identifié 369 locus génétiques indépendants pour le biomarqueur TG:HDL-C, et 32 573 variantes ont atteint une signification statistique à l’échelle du génome pour le biomarqueur TG:HDL-C après exclusion des insertions et des délétions, des polymorphismes mononucléotidiques ambigus ou multialléliques et de ceux indisponibles dans la Michigan Genomics Initiative (MGI). Sur 369 SNP indépendants, 318 n’avaient jamais signalé d’IR. Au total, 322 des 369 SNP sont restés significatifs à l’échelle du génome. Sur les 369 SNP indépendants, 114 étaient des locus associés à une résistance à l’insuline avec un niveau de confiance élevé.
Sur 130 loci génétiques, l’équipe en a détecté 127 dans l’UKBB. Sur 127 variantes précédemment documentées, 92 (72 %) présentaient des valeurs de P inférieures à 0,050 dans les données statistiques récapitulatives de l’étude, et 57 (45 %) sur 127 variantes génétiques ont atteint une signification statistique à l’échelle du génome. L’étude d’association à l’échelle du phénomène a identifié des effets distincts au sein des traits métaboliques. L’équipe a constaté que les sous-groupes avaient des impacts distincts sur les paramètres liés à l’insuline tels que le rapport taille-hanche (WHR), l’indice de masse corporelle (IMC), les lipides sériques, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, évaluée en tant que fraction grasse de densité protonique). ) et le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe).
Tous les sous-groupes étaient associés à une augmentation des TG et à une diminution du HDL, le phénotype principal. Des loci de résistance à l’insuline de haute confiance ont été enrichis pour la biologie liée à l’insuline, avec 114 locus présentant un enrichissement robuste dans les tissus adipeux. Trente et un locus de confiance élevée ont montré des effets spécifiques au sexe. L’étude a identifié 24 SNP ayant des effets spécifiques au sexe plus élevés chez les femmes, enrichis en loci montrant des associations significatives avec le gain de poids (WHR) ajusté en fonction de l’indice de masse corporelle. Une analyse plus approfondie de ces locus de haute confiance liés à la résistance à l’insuline, spécifiques au sexe, pourrait aider à expliquer les différences observées dans les phénotypes métaboliques entre les hommes et les femmes.
Conclusions et implications pour comprendre la résistance à l’insulinee
Les résultats de l’étude ont montré que 369 SNP sont au cœur de la pathologie de la résistance à l’insuline (IR), expliquant 3,2 % des niveaux de TG : HDL-C et liés aux traits liés à l’IR. Ces locus sont liés à la biologie des adipocytes, au système endocrinien, aux voies de croissance et de cancer, aux gènes hépatiques et à ceux impliqués dans le système reproducteur féminin. Ces locus de haute confiance associés à la résistance à l’insuline représentent des gènes liés au foie, y compris les enzymes métaboliques primaires. Les mutations de TM6SF2, un régulateur de l’excrétion des lipoprotéines, peuvent entraîner une rétention de graisse et une augmentation de l’IR.
