Les enzymes catalysent les réactions chimiques dans les organismes – sans laquelle la vie ne serait pas possible. Tirant parti de l'intelligence artificielle Alphafold2, les chercheurs de Charité – Universitätsmedizin Berlin ont maintenant réussi à analyser les lois de leur évolution à grande échelle. Dans la nature du Journal, ils décrivent les parties des enzymes qui changent relativement rapidement et les parties qui restent pratiquement inchangées au fil du temps. Ces résultats sont pertinents pour le développement de nouveaux antibiotiques, par exemple.
Les enzymes ressemblent à de minuscules petits chimistes de la nature: les molécules de protéines de taille nanométrique garantissent que les réactions chimiques peuvent avoir lieu dans chaque cellule de chaque organisme. Sous les gens, inaperçus, les enzymes imprègnent nos vies: elles permettent la digestion de la nourriture – à la fois pour nous et pour les micro-organismes. Sans enzymes, il n'y aurait pas de pain, pas de bière et pas de fromage. Ils travaillent également dans l'industrie, comme en témoigne la production de médicaments et de détergents. Et de même, les enzymes jouent un rôle central dans l'efficacité et le mécanisme d'action de nombreux médicaments.
Nous voulions comprendre les règles selon lesquelles les enzymes changent leur forme spatiale au fil du temps. Parce que si nous connaissons ces règles, nous pouvons prédire, par exemple, où et comment une bactérie deviendra résistante à un antibiotique. «
Prof. Markus Ralser, chef d'étude, directeur de l'Institut de biochimie de Charité
De nombreux antibiotiques et médicaments antifongiques sont dirigés contre des enzymes spécifiques des agents pathogènes qu'ils ciblent. Si ces enzymes modifient précisément leur forme là où les ingrédients actifs respectifs accordent, le médicament perdra son effet. Le même principe s'applique à de nombreux autres médicaments. De nombreux médicaments contre le cancer ciblent les enzymes dans la tumeur qui peuvent changer leur forme au cours du traitement, ce qui rend le médicament inefficace en conséquence.
Un système d'IA était le seul moyen de résoudre les questions de recherche
Il est cependant facile de déterminer les principes de l'évolution des enzymes. Ce qui est nécessaire, c'est une comparaison de la forme tridimensionnelle d'innombrables enzymes. Ces informations, cependant, n'étaient pas connues pour de nombreuses enzymes, car la détermination de la structure 3D d'une seule enzyme par des moyens expérimentaux prend du temps et peut prendre jusqu'à plusieurs mois. « Au lieu de cela, en tirant parti d'Alphafold2, nous avons calculé la forme de près de 10 000 enzymes en quelques mois », explique Markus Ralser.
Alphafold2 est un modèle d'IA qui déduit ce à quoi devrait ressembler la structure 3D d'une enzyme basée uniquement sur sa séquence d'acides aminés, c'est-à-dire sa composition chimique – et s'est avéré offrir une précision exceptionnellement élevée. En 2020, Alphafold2 a été célébré dans le monde entier comme une percée et seulement quatre ans plus tard, l'année dernière, les développeurs du modèle d'IA ont reçu le prix Nobel de chimie.
Supercalcuting suivant le cours de l'évolution
Le libération d'Alphafold2 appelle à une puissance de calcul lourde – et à des masses. « Nous avons exploité le supercalculateur de Berzelius en Suède pour nos calculs », en tant que Dr Oliver Lemke, scientifique du laboratoire de Markus Ralser et l'un des deux auteurs principaux de l'article lié. L'ordinateur 300-Petaflops est exploité par le National Supercomputer Center de l'Université de Linköping et est disponible pour les équipes de recherche internationales sur demande.
Chez Charité, les chercheurs ont finalement analysé les similitudes et les différences de près de 11 300 enzymes et les ont examinées dans le contexte des réactions métaboliques pour lesquelles ils sont responsables. En plus des environ 10 000 structures 3D qu'ils avaient calculées elles-mêmes, ils ont pris en compte environ 1 300 structures 3D qui avaient été précédemment prédites à l'aide d'Alphafold2 et rendues publiques.
Le travail de l'équipe s'est concentré sur les enzymes des levures, c'est-à-dire des champignons unicellulaires, qui incluent la levure de Baker, par exemple. Comme le Dr Benjamin Heineike, le deuxième auteur principal de l'étude du Ralser Laboratory, explique: « Les champignons de levure sont parmi les organismes les mieux étudiés. Que ce soit en termes de gènes enzymatiques ou de métabolisme, nous avions les données les plus complètes à leur sujet. » Les enzymes étudiées provenaient de 27 espèces de levures différentes qui se sont développées sur une période évolutive totalisant 400 millions d'années.
La chimie détermine le changement enzymatique
L'équipe de recherche a découvert plusieurs lois qui régissent la façon dont les enzymes évoluent. Par exemple, ils changent plus rapidement à leur surface qu'en dessous. En revanche, leur soi-disant centre actif – le site où la réaction chimique a lieu – change à peine sur une longue période de temps. Si l'enzyme doit se lier à d'autres molécules à sa surface afin de remplir son rôle, ces zones sont également gelées en termes de forme. « Pour résumer, nous pouvons dire que les enzymes subissent principalement un développement supplémentaire dans des zones qui n'ont aucun effet sur les réactions chimiques », explique Markus Ralser. « Le métabolisme lui-même joue donc un rôle clé dans l'évolution de la structure enzymatique. »
Les résultats de l'étude sont pertinents pour l'optimisation des processus biotechnologiques, par exemple, mais aussi le développement de nouveaux ingrédients actifs. Pour revenir à l'exemple des antibiotiques: « Parfois, lorsqu'un nouvel antibiotique arrive sur le marché, il ne faut pas longtemps avant que les premières souches de résistance n'apparaissent », ajoute Markus Ralser. « La raison en est que les enzymes bactériennes ciblées par les agents actifs évoluent à un rythme rapide. Nos données peuvent être utilisées pour identifier les parties des enzymes qui changent peu. De nouveaux antibiotiques qui ciblent précisément ces zones pourraient potentiellement conserver leur effet sur une plus longue période de temps. »
