Les chercheurs développent des polymères ciblés pour améliorer la livraison de méthotrexate, offrant une nouvelle approche prometteuse pour traiter le choriocarcinome agressif.
Étude: Polymersomes ciblés par ent-1 pour améliorer l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du choriocarcinome. Crédit d'image: Shutterstock AI Générateur / Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Petite science, Les chercheurs développent des polymères ciblés chargés de méthotrexate pour le traitement du choriocarcinome gestationnel, une malignité rare et agressive provenant du placenta.
Sommaire
Qu'est-ce que le choriocarcinome?
Le choriocarcinome gestationnel est une tumeur maligne rare et très agressive qui provient des couches trophoblastiques du placenta. Ce cancer se métastase souvent à travers la circulation sanguine vers divers organes, y compris les poumons, les reins, le cerveau, le foie, les seins, les os, les voies gastro-intestinales et les ganglions lymphatiques.
Dans les cas moins graves de choriocarcinome, une seule dose de méthotrexate ou d'actinomycine-D est considérée comme le traitement de première ligne. Cependant, le choriocarcinome métastatique à stade avancé nécessite fréquemment plusieurs doses de méthotrexate, avec une dose hebdomadaire de méthotrexate entre 30 et 50 mg / m2 associé à un taux de réussite allant jusqu'à 90% qui peut être accompagné de chimiothérapie, de radiothérapie et de chirurgie.
La mauvaise spécificité tumorale du méthotrexate augmente le risque de plusieurs effets secondaires graves, notamment la toxicité du foie et des reins, en particulier lorsque ce traitement est combiné avec une chimiothérapie. Les limites associées au méthotrexate pour le traitement du choriocarcinome soulignent la nécessité d'étudier de nouvelles stratégies de traitement qui garantissent l'administration optimale du méthotrexate dans les tumeurs.
Amélioration de la livraison de méthotrexate à travers des polymères ciblés
Les chercheurs de la présente étude ont synthétisé des polymères chargés de méthotrexate, qui sont des liposomes synthétiques qui ressemblent à des sphères creuses. Ces polymères consistaient en un co-polymère di-block amphiphile qui maintenait un noyau hydrophile et une couche externe soluble dans l'eau. La concentration élevée de glutathion dans les cellules du choriocarcinome réagit avec les liaisons disulfure internes du polymère pour décomposer le nanocarrier et libérer du méthotrexate dans la cellule.
Le transporteur de nucléosides équilibratif 1 (ENT-1) est un transporteur de membrane dans le placenta humain qui est souvent surexprimé dans les cellules du choriocarcinome. Dans le placenta, ENT-1 transporte des nucléosides comme l'adénosine, ce qui facilite le transport de nutriments essentiels de la circulation sanguine maternelle vers le fœtus. Pour améliorer la livraison du méthotrexate dans les cellules, les chercheurs ont étudié plusieurs dérivés potentiels d'adénosine qui pourraient être utilisés pour augmenter la liaison à ENT-1.
Une analyse d'amarrage moléculaire a été réalisée pour prédire la liaison d'énergie libre de 20 dérivés d'adénosine potentiels avec ENT-1. À cette fin, la 6-chloro-guanosine (GN) a été identifiée comme le ligand optimal pour se lier à ENT-1 en raison de sa forte affinité de liaison de -8,4 kcal / mol à ENT-1. Cette affinité de liaison est réalisée par GN créant quatre liaisons hydrogène avec la glutamine 159, le tryptophane 30, l'arginine 314 et les résidus d'aspartate 310 dans la cavité de liaison de l'ent-1
Par la suite, les chercheurs ont fonctionné les polymères chargés de méthotrexate avec GN, qui présentaient une bonne stabilité sans compromettre de manière significative la taille des polymersomes chargés de méthotrexate d'origine.
Validation des nanocarriers
L'imagerie par fluorescence a indiqué que le ciblage ENT-1 augmente l'absorption préférentielle et la rétention des polymères dans les tumeurs de choriocarcinome avec une distribution minimale dans les principaux organes. De plus, les polymères chargés de méthotrexate qui ont été conjugués avec GN ont présenté une accumulation de tumeurs deux fois plus élevée par rapport aux polymères non ciblés. Une accumulation non significative des polymères a été observée dans les reins et les poumons, confirmant ainsi la spécificité tumorale et l'absorption préférentielle de ces polymères dans les cellules de chorciocarcinome.
Pour évaluer l'activité antitumorale de ces molécules, les souris atteintes de tumeurs sous-cutanées de choriocarcinome JEG-3 ont été traitées avec des polymères chargés de méthotrexate GN, des polymersomes chargés de méthotrexate ou un véhicule témoin tous les deux jours pour un total de six doses, qui équivaut à un méthotrexate total dose de 10 mg / kg. Les tumeurs obtenues auprès de souris traitées avec des polymères chargés de méthotrexate GN, des polymères chargés de méthotrexate et du méthotrexate libre ont été réduits en taille de 75%, 65% et 20%, respectivement.
Les souris traitées avec des polymersomes ciblées ENT-1 n'ont montré aucun signe de toxicité, de perte de poids ou de mortalité tout au long de l'étude.
Étude de signification
La présente étude décrit le développement et la validation des polymères chargés de méthotrexate ciblant ENT-1. En augmentant l'absorption du méthotrexate dans les cellules tumorales, ces nouveaux polymères offrent une activité antitumorale significativement plus grande tout en réduisant la dose de méthotrexate nécessaire pour réduire la taille des tumeurs et sa toxicité systémique associée.
L'efficacité antitumorale prometteuse était principalement due à l'absorption cellulaire accrue de polymersomes ciblés ENT-1 et à la libération efficace de méthotrexate dans la tumeur. »
Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, ce nouveau système d'administration de médicaments a le potentiel d'améliorer considérablement le traitement du choriocarcinome très agressif, qui affecte actuellement environ quatre grossesses sur 100 000 aux États-Unis.
