L’émergence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a eu un impact négatif sur les conditions économiques et sanitaires dans le monde entier. Au total, 534 millions d’infections et plus de 6,3 millions de décès ont été signalés au 10 juin 2022. La recherche sur le virus a également révélé plusieurs nouveaux paradigmes qui pourraient s’avérer utiles dans la période post-pandémique. Un tel exemple est la diaphonie entre les systèmes rénine-angiotensine (RAS) de l’hôte et l’acide γaminobutyrique microbien (mGABA), qui n’était auparavant pas pris en compte dans le cas des affections neuropsychiatriques et des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). En outre, le rôle du GABA endothélial (eGABA) sur la pathologie neuropsychiatrique et l’homéostasie de la pression artérielle a été examiné après l’émergence du SRAS-CoV-2.
Des études précliniques récentes ont montré que le GABA possède à la fois des propriétés antivirales et anti-inflammatoires et pourrait réduire les taux de mortalité liés au COVID-19. De plus, mGABA s’est également avéré jouer un rôle dans les défenses antimicrobiennes. Le mGABA est régulé positivement par l’enzyme de conversion de l’angiotensine intestinale-2 (ACE-2) qui sert également de point d’entrée du SRAS-CoV-2. Ceci est important puisque des études antérieures ont mis en évidence les propriétés antidépressives, antiépileptiques et anti-anxiété des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA), ce qui suggère en outre que le rôle du GABA et du RAS sont liés. Par conséquent, l’utilisation d’ARA à action centrale peut aider à fournir des avantages supplémentaires aux patients psychiatriques.
Des études ont rapporté que le SRAS-CoV-2 peut épuiser le GABA hôte par plusieurs mécanismes. Cela pourrait être la cause de la dépression, de l’anxiété, des convulsions, des troubles cognitifs et du trouble de stress post-traumatique (SSPT) associés au COVID-19.
Une nouvelle étude publiée dans la revue Rapports s’est concentré sur le détournement du GABA pancréatique, endothélial et intestinal par le SRAS-CoV-2 et sa pathologie associée ainsi que des interventions.
Étude : GABA neuronal et non neuronal dans le COVID-19 : pertinence pour la psychiatrie. Crédit d’image : éclater / Shutterstock
Sommaire
Mécanisme de sénescence dans l’infection par le SRAS-CoV-2
Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN enveloppé simple brin contenant quatre protéines structurelles, la nucléocapside (N), l’enveloppe (E), la pointe (S) et la membrane (M). La protéine S comprend deux sous-unités, S1 et S2, qui ont des fonctions distinctes. S1 interagit avec ACE-2 tandis que S2 (FCS) interagit avec la furine et provoque la fusion des cellules hôtes et virales conduisant à la formation de syncytia.
L’attachement du virus à l’ACE-2 conduit à l’accumulation incontrôlée d’angiotensine II (ANG II). L’accumulation d’ANG II conduit à l’abaissement de l’eGABA, ce qui déclenche finalement une sénescence prématurée. La sénescence peut également être déclenchée par l’insertion du motif PRRAR polybasique au FCS.
Le SRAS-CoV-2 régule négativement le GABA en induisant une sénescence endothéliale directement (par des interactions protéine-protéine) et indirectement (via un dysfonctionnement mitochondrial et une régulation positive de l’ANG II). Une barrière endothéliale dysfonctionnelle facilite la translocation microbienne du tractus gastro-intestinal, où la flore est immunologiquement tolérée, dans la circulation systémique, où elle évoque l’inflammation et l’immunogénicité. Légende : NSP6, protéine non structurale 6, ORF8, cadre de lecture ouvert 8, IL-17, interleukine 17, TMEM16F, protéine transmembranaire 16F, TLR4, récepteur de type péage 4, NSP4, protéine non structurale 4, NSP8, protéine non structurale 8, ORF9C, cadre de lecture ouvert 9C, ORF3a, cadre de lecture ouvert 3a, LPS, lipopolysaccharide.
Mécanisme de formation des syncytia
L’endocytose du SRAS-CoV-2 peut être perturbée par la sous-unité β3 des récepteurs GABA-A qui contient un motif triple arginine (RRR) qui interagit avec la protéine de la voie endocytaire AP2 (EP). Cependant, la triple arginine (PRRAR) dans la protéine S du SRAS-CoV-2 peut contrecarrer cette action du GABA.
Des études antérieures ont identifié un rétrovirus endogène humain W (HERV-W) dans la région régulatrice du gène de la sous-unité 1 du récepteur GABA-B. Ce rétrovirus peut être activé par plusieurs virus exogènes, dont le SRAS-CoV-2, augmentant ainsi l’expression du GABA-B et diminuant l’expression du GABA-A antiviral. Le SRAS-CoV-2 peut également épuiser le GABA en perturbant les mitochondries et en activant la sénescence cellulaire.
La fusion neuronale cellule-cellule se produit physiologiquement, lors du vieillissement normal, ou pathologiquement, dans diverses conditions, notamment les infections virales, la maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose en plaques (SEP), l’exposition aux rayonnements ou la chimiothérapie. La formation de syncytia neuronale explique probablement des phénomènes auparavant inexpliqués, tels que l’aneuploïdie, le mosaïcisme somatique et la réactivation du cycle cellulaire neuronal, documentés dans diverses conditions neuropsychiatriques.
Dysfonctionnement de la barrière biologique
La barrière hémato-encéphalique et la barrière intestinale peuvent être perturbées par l’endothélium sénescent, ce qui conduit à la translocation de microbes et de molécules du tractus gastro-intestinal dans la circulation systémique, comme observé chez les patients COVID-19 critiques. De plus, la protéine S peut se lier directement au LPS, entraînant une pathologie hyperinflammatoire.
TLR4, le capteur LPS principal, est régulé positivement par ANG II, augmentant ainsi la pathologie neuropsychiatrique et l’inflammation. Le GABA étant un régulateur négatif de TLR4 contrecarre à la fois la neuroinflammation et la tempête de cytokines en inhibant la sénescence prématurée ainsi que la fusion cellule-cellule.
Psychopathologie et sénescence cellulaire
Les troubles psychiatriques peuvent entraîner une durée de vie plus courte que la moyenne et des maladies liées à l’âge chez les patients. Comme de nombreux autres virus, le SRAS-CoV-2 induit un vieillissement prématuré qui est également observé dans l’anxiété, la dépression, les convulsions et la schizophrénie. Cela suggère que la déplétion en GABA pourrait être une cause fréquente de ces pathologies. La supplémentation en GABA peut donc aider non seulement les patients COVID-19 mais aussi les patients atteints de pathologies liées à l’âge.
Traitement neuronal et non neuronal de l’information GABA
Le GABA est un acide aminé non protéique présent dans presque toutes les formes de vie. Il agit comme neurotransmetteur inhibiteur et participe à plusieurs processus physiologiques du système nerveux central (SNC). La synthèse du GABA neuronal et non neuronal s’effectue à partir du glutamate à l’aide de l’enzyme acide glutamique décarboxylase (GAD). De plus, des auto-anticorps contre le GAD ont été détectés chez des patients atteints de COVID-19.
Le GABA mûrit tout au long de l’enfance et du début de l’adolescence. La perte partielle ou totale de GABA au cours de cette étape entraîne des anomalies circulatoires ainsi qu’une inhibition de la migration avec mise en place d’interneurones. La signalisation GABA dysfonctionnelle provoque une activation microgliale au lieu de l’élimination, conduisant finalement à l’élimination des neurones et des synapses sains, provoquant ainsi une neurodégénérescence et des troubles psychiatriques. De nombreux agents pathogènes intracellulaires peuvent détourner ces fonctions microgliales et contribuer à la maladie mentale.
De plus, plusieurs études ont indiqué que les processus non neuronaux rapportés dans le cœur et les muscles squelettiques ont un impact sur les processus cognitifs. Des études sur le GABA endothélial, pancréatique et microbien ont mis en évidence l’influence des systèmes GABAergiques non neuronaux sur la pathologie neuropsychiatrique. Un faible eGABA est associé à la dépression, à l’autisme, au SSPT, à l’anxiété, à l’épilepsie et à la schizophrénie. Un pool de GABA altéré dans les cellules β pancréatiques peut entraîner des dysfonctionnements métaboliques, tandis qu’une expression altérée du mGABA peut entraîner une dysbiose intestinale.
La fusion neuronale cellule-cellule se produit physiologiquement, lors du vieillissement normal, ou pathologiquement, dans diverses conditions, notamment les infections virales, la maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose en plaques (SEP), l’exposition aux rayonnements ou la chimiothérapie. La formation de syncytia neuronale explique probablement des phénomènes auparavant inexpliqués, tels que l’aneuploïdie, le mosaïcisme somatique et la réactivation du cycle cellulaire neuronal, documentés dans diverses conditions neuropsychiatriques.
Virus perturbant la signalisation GABAergique
Il a été constaté que le FCS riche en arginine du SRAS-CoV-2 améliore la transmissibilité virale, tandis que son absence entraîne une diminution de la pathogénicité et de la virulence virales. Outre le SRAS-CoV-2, le FCS a également été trouvé dans deux protéines du VIH-1, GP160 ENV et la syncytine-1.
Inhibiteurs syncytaux
Plusieurs agents bloquant la syncytia ainsi que des inhibiteurs de la furine sont en cours de développement pour prévenir l’infection virale. La furine est impliquée dans le dysmétabolisme et le vieillissement vasculaire. Par conséquent, les inhibiteurs de la furine peuvent prévenir la sénescence prématurée et inhiber la réplication virale.
La formation syncytiale peut être bloquée en réduisant l’expression de TMEM16F, qui est un TMEM16F. Il aide à maintenir la phosphatidylsérine (PS) dans la face interne de la membrane cellulaire. Les inhibiteurs de TMEM16F peuvent aider à empêcher la fusion cellule-cellule. Des études ont montré que TMEM16F interagit avec le récepteur 1 de l’inositol 1,4,5-triphosphate (IP3R1), qui à son tour est associé à diverses psychopathologies. De plus, il a été constaté que le dysfonctionnement de la signalisation TMEM16F – IP3R1 – GABA provoque la phagocytose des neurones et des synapses sains, entraînant des pathologies neuropsychiatriques.
Autres rôles du GABA
Outre les propriétés antivirales, il a également été observé que le GABA joue un rôle dans l’autophagie. Le FCS viral module l’autophagie médiée par le GABA en inhibant l’interaction de la sous-unité β3 avec la protéine d’endocytose AP2. L’autophagie du GABA a également d’autres rôles bénéfiques tels que des actions anti-inflammatoires, anti-diabétiques, anti-hypertensives et antioxydantes. En outre, il a été rapporté que plusieurs anticonvulsivants améliorant le GABA augmentent le GABA neuronal et améliorent les voies GABAergiques non neuronales.
Conclusion
L’étude actuelle a souligné le rôle du GABA dans la protection contre le SRAS-CoV-2 ainsi que d’autres infections virales. Il joue un rôle important dans la prévention de la sénescence prématurée, des neuropathologies, ainsi que des pathologies liées à l’âge. Cependant, de nombreux virus, dont le SRAS-CoV-2, peuvent détourner et épuiser le GABA, entraînant de graves infections. Les recherches futures doivent donc se concentrer sur le développement d’interventions potentielles pour restaurer ces systèmes.
