Une étude récente publiée sur Place de la recherche* a rapporté que la longue maladie à coronavirus 2019 (long COVID) chez la souris provoque une inflammation cérébrale et des troubles cognitifs.
Sommaire
Arrière plan
Une préoccupation importante chez les patients infectés par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est la persistance de symptômes qui durent des mois après la guérison. Cette condition est appelée séquelles post-aiguës de COVID-19 (PASC), COVID long ou syndrome post-aigu de COVID-19 (PACS). Selon une étude, un tiers des patients ont présenté des complications neuropsychiatriques ou neurologiques six mois après la guérison du COVID-19.
Le SRAS-CoV-2 envahit les cellules humaines en se liant au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). ACE2 peut inactiver des-Arg9-bradykinine (DABK), le métabolite actif de la bradykinine qui induit spécifiquement l’expression du récepteur de la bradykinine B1 (B1R). De plus en plus de preuves indiquent que l’infection par le SRAS-CoV-2 perturbe l’homéostasie de la bradykinine. Par conséquent, l’induction de l’expression de B1R pourrait être un facteur déterminant dans les effets à long terme du COVID-19.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont testé si l’infection par le SRAS-CoV-2 induit une expression prolongée de B1R dans le cerveau. Des souris transgéniques K18-hACE2 ont été inoculées par voie intranasale avec 4 x 103 dose infectieuse médiane en culture tissulaire (TCID50) de SARS-CoV-2 ou avec une dose plus élevée (1 x 104 TCID50). Les souris ont été euthanasiées si elles perdaient rapidement du poids corporel, devenaient léthargiques ou moribondes 6 à 10 jours après l’infection (dpi). Des contrôles d’infection simulés ont été établis en utilisant une solution saline (injection).
Environ 20 % des souris du groupe à faible dose et 67 % du groupe à forte dose sont mortes ou ont été euthanasiées à 10 dpi ; tous les receveurs de la dose élevée ont été euthanasiés à 10 dpi et ont reçu un diagnostic d’infection grave. L’immunomarquage du bulbe olfactif cérébral et des tissus pulmonaires de souris gravement infectées à l’aide d’un anticorps spécifique à la pointe du SRAS-CoV-2 a révélé une expression robuste de la protéine de pointe à 10 dpi mais pas dans les tissus des témoins fictifs.
Ensuite, ils ont quantifié l’expression de l’interleukine (IL)-6, du facteur de nécrose tumorale (TNF) et du récepteur de l’angiotensine II de type 1 (AT1R) dans l’amygdale cérébrale de souris gravement infectées. Les chercheurs ont noté une expression accrue du TNF, de l’IL-6 et de l’AT1R par rapport aux témoins. Étant donné que l’ACE2 pourrait inactiver le DABK (ligand de B1R) et que la liaison du SRAS-CoV-2 à l’ACE2 pourrait provoquer une dérégulation du système de bradykinine, les auteurs ont quantifié l’expression de B1R dans le cerveau à l’aide de la coloration par immunofluorescence.
L’équipe a observé une plus grande immunoréactivité du B1R dans les cellules nerveuses de l’amygdale et de l’hippocampe que chez les témoins. Environ 80% des souris qui ont reçu une dose infectieuse plus faible ont survécu et ont eu une infection bénigne. Les animaux ont été surveillés pour les symptômes cliniques jusqu’à 45 dpi. Des échantillons de plasma prélevés à 45 dpi ont révélé des niveaux plus élevés d’anticorps anti-immunoglobuline G (IgG) anti-SARS-CoV-2 ; en revanche, les anticorps n’ont pas été détectés chez les témoins.
Néanmoins, l’expression de la protéine de pointe n’a pas été détectée dans le bulbe olfactif ou les tissus pulmonaires des souris infectées par le virus et des témoins fictifs. Cela signifie que la guérison de l’infection entraîne une réponse anticorps durable, indépendante de la réplication persistante du SRAS-CoV-2. L’équipe a évalué les poumons de souris récupérées avec un dépôt de collagène comme indicateur de fibrose pulmonaire. Une augmentation du dépôt de collagène était évidente dans les poumons des souris récupérées par rapport aux témoins à 45 dpi.
L’expression de B1R dans les coupes pulmonaires a été mesurée par immunohistochimie, qui a révélé des niveaux plus élevés chez les souris récupérées que chez les témoins. La corrélation entre l’expression de B1R et la fibrose pulmonaire était statistiquement significative. Cela a indiqué que le modèle de souris (avec une infection légère) présentait les caractéristiques caractéristiques du long COVID.
Une expression plus élevée de TNF, IL-6 et AT1R dans l’amygdale cérébrale était évidente chez les souris légèrement infectées par rapport aux témoins. L’expression de B1R à 45 dpi était significativement élevée dans l’hippocampe, le cortex préfrontal et l’amygdale chez ces souris (long COVID). Ces résultats étaient similaires à ceux des souris gravement infectées et impliquaient que même une infection bénigne par le SRAS-CoV-2 pouvait entraîner une neuroinflammation prolongée.
Enfin, les souris COVID longues ont été testées en champ ouvert, labyrinthes Y et zéro entre 30 et 45 dpi. Le test en plein champ, utilisé pour évaluer l’activité motrice et exploratoire globale, n’a montré aucune différence d’accélération, d’immobilité ou de distance parcourue entre les longues souris COVID et les témoins. Les entrées corporelles complètes et partielles à l’air libre ont été réduites chez les souris infectées par rapport aux témoins, bien que les différences soient insignifiantes.
Notamment, les longues souris COVID ont passé moins de temps dans les zones ouvertes du labyrinthe zéro que les témoins, ce qui indique une anxiété accrue. Le comportement des souris a été testé dans un labyrinthe en Y pour étudier le comportement exploratoire et la mémoire spatiale. Les souris infectées et témoins semblaient avoir une mémoire de travail comparable. Les souris infectées ont montré une diminution significative du nombre d’entrées de bras, de la distance parcourue et de la vitesse moyenne, indiquant une diminution du comportement exploratoire.
conclusion
L’étude a révélé que l’infection de souris par le SRAS-CoV-2 pourrait augmenter le TNF, l’AT1R, l’IL-6 et le B1R dans le cerveau au cours d’une maladie grave et bénigne. Une infection légère a également induit une fibrose pulmonaire avec une expression élevée de B1R dans les poumons. Des changements comportementaux et cognitifs chez les souris ont été associés à la guérison d’une maladie bénigne qui imitait les symptômes humains du PASC. Dans l’ensemble, les auteurs ont montré une élévation persistante de l’inflammation dans le cerveau de longues souris COVID. Ils ont suggéré que le B1R pourrait être ciblé thérapeutiquement pour atténuer l’inflammation associée au SRAS-CoV-2.
*Avis important
Research Square publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
