La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et continue de constituer une menace majeure pour la santé publique, en particulier dans les pays à faible taux de vaccination. Il est important de mieux comprendre les fondements biologiques de l’infection par le SRAS-CoV-2 et la gravité du COVID-19, pour éclairer les mesures de santé publique. Une nouvelle étude a été publiée sur le medRxiv* serveur de préimpression qui a formé la COVID19 Host Genetics Initiative.
Étude : Cartographie de l’architecture génétique humaine de COVID-19 : une mise à jour. Crédit d’image: Studio.c/Shutterstock
UNE meuh sétudier
Dans la présente étude, les chercheurs ont présenté une méta-analyse approfondie et ajouté dix nouveaux loci significatifs à l’échelle du génome. La méta-analyse GWAS a inclus jusqu’à 125 584 cas et plus de 2,5 millions de témoins (dans 60 études de 25 pays). Les gènes dans les nouveaux loci comprenaient SFTPD, MUC5B et ACE2 et ont révélé des informations importantes concernant la susceptibilité et la gravité de la maladie.
Les scientifiques ont présenté des méta-analyses pour trois phénotypes liés au COVID-19. Le premier correspondait aux personnes gravement malades selon qu’elles avaient besoin d’une assistance respiratoire dans un hôpital ou étaient décédées des suites de la maladie (9 376 cas et 1 776 645 témoins). Le second considérait les cas de COVID-19 modéré ou sévère définis comme ceux hospitalisés en raison de symptômes associés à l’infection (25 027 cas et 2 836 272 33 témoins). Le dernier phénotype concernait tous les cas signalés d’infection par le SRAS-CoV-2 quels que soient les symptômes 125 584 cas et 2 575 347 témoins). Les chercheurs ont trouvé 23 loci significatifs à l’échelle du génome, dont 20 sont restés significatifs après plusieurs corrections de tests pour tenir compte du nombre de phénotypes examinés.
Les scientifiques ont observé des modèles clairs d’association aux différents phénotypes à travers les loci significatifs à l’échelle du génome. Ils ont développé un modèle bayésien à deux classes pour classer les loci en fonction des modèles d’association entre l’hospitalisation COVID-19 et l’infection signalée par le SRAS-CoV-2. Les loci associés à la sensibilité devraient également être associés à la gravité. Au contraire, les effets génétiques qui modifient uniquement le cours de la maladie ne devraient être corrélés qu’à la gravité de la maladie. Les chercheurs ont identifié sept loci qui influencent la susceptibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 et 16 loci qui sont sensiblement plus susceptibles d’influencer le risque d’hospitalisation COVID-19.
Plusieurs loci se sont avérés avoir des effets hétérogènes significatifs entre les études, et les chercheurs ont pu étudier si ces différences étaient dues à des différences entre les groupes d’ascendance continentale. Seul FOXP4 a montré un effet significativement différent selon les ascendances, prouvant que les facteurs étaient liés à l’hétérogénéité entre les études plutôt qu’aux différences entre les ascendances.
Les chercheurs ont exploré les gènes causaux candidats pour les 23 loci significatifs et ont réalisé une étude d’association à l’échelle du phénomène pour mieux comprendre leurs mécanismes biologiques potentiels. Ils ont découvert que de nombreux loci impliqués dans la gravité du COVID-19 impliquaient la biologie du surfactant pulmonaire. La variante faux-sens rs721917:A>G (p.Met31Thr) dans SFTPD (10q22.3) s’est avérée augmenter le risque d’hospitalisation et était auparavant associée à un risque accru de maladie pulmonaire obstructive chronique. SFTPD joue un rôle vital car il code la protéine tensioactive qui participe à la réponse immunitaire innée, protégeant les poumons contre les micro-organismes inhalés. Les scientifiques ont trouvé une autre variante (rs35705950:G>T pour protéger contre l’hospitalisation. Il a également été observé qu’elle améliore le taux de survie chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique porteurs de cette mutation.
Enfin, rs190509934:T>C (situé en pb en amont de ACE2) était associé à une diminution du risque de sensibilité. Notamment, rs190509934 s’est avéré être dix fois plus fréquent chez les Sud-Asiatiques que chez les Européens, démontrant l’importance de la diversité pour la découverte de variantes. Des résultats récents ont montré que le variant rs190509934:T>C pouvait réduire l’expression de l’ACE2. Cela devrait, par la suite, conférer une protection contre l’infection par le SRAS-CoV-2. Une autre observation particulièrement nouvelle était celle d’une relation causale entre la responsabilité génétique au diabète de type II et l’infection et l’hospitalisation par le SRAS-CoV-2.
Conclusion
Dans cette étude, les scientifiques ont présenté des méta-analyses de nombreuses personnes dans un large éventail d’études pour mieux comprendre les fondements biologiques de l’infection par le SRAS-CoV-2 et la gravité de la maladie. En élargissant la recherche génomique pour inclure des participants du monde entier, les chercheurs ont pu tester si l’effet des variantes génétiques liées au COVID-19 était nettement différent selon les groupes d’ascendance. Cependant, ce n’était pas le cas et l’hétérogénéité semblait avoir été motivée par les divers critères d’inclusion entre les études en termes de gravité du COVID-19. Les nouvelles connaissances biologiques acquises par cette expansion de l’Initiative génétique de l’hôte COVID-19 ont été cruciales. Les résultats ont démontré l’importance d’augmenter la taille et la diversité des échantillons pour mieux comprendre l’architecture génétique humaine de COVID-19.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
Comment un sommeil de qualité peut réduire le risque de maladie cardiaque et d’accident vasculaire cérébral