Cartographie du paysage cellulaire du cancer : les chercheurs découvrent des interactions spatiales et des sous-clones génétiques dans les microenvironnements tumoraux de six types de cancer.
Étude: Evolution des tumeurs et interactions du microenvironnement dans l'espace 2D et 3D. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs étudient l'organisation spatiale des cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral en analysant plus d'une centaine de coupes tumorales réparties sur six types de cancers. Les microrégions tumorales ont été cartographiées pour révéler des interactions cellulaires distinctes, des activités métaboliques et immunitaires et des sous-clones spatiaux.
Sommaire
Étudier le cancer et le microenvironnement tumoral
Les cancers deviennent souvent résistants au traitement en raison de sous-clones génétiques et d’interactions avec le microenvironnement tumoral, difficiles à identifier à l’aide des méthodes traditionnelles de séquençage unicellulaire et en masse.
Cependant, la transcriptomique spatiale permet d’étudier ces dynamiques de manière approfondie. De même, des techniques avancées telles que l’imagerie de co-détection par indexation (CODEX), qui implique une imagerie hautement multiplexée, peuvent localiser et identifier les interactions cellulaires et révéler des structures clonales au sein des tumeurs.
L’évolution clonale, c’est-à-dire l’adaptation génétique des cellules cancéreuses aux traitements et aux pressions environnementales, reste un défi majeur en oncologie. Néanmoins, les progrès technologiques récents ont permis aux scientifiques d’étudier ces adaptations plus précisément et d’explorer les interactions immunitaires et stromales au sein du microenvironnement tumoral.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné 131 échantillons de tumeurs provenant de six types de cancer, en se concentrant sur des microrégions tumorales spatialement distinctes. Ces régions ont été identifiées et catégorisées à l’aide de colorations à l’hématoxyline et à l’éosine, ainsi que de techniques de profilage transcriptionnel.
Les échantillons ont été divisés en deux groupes, un groupe comprenant 50 échantillons présentant des régions tumorales spatialement distinctes, tandis que l'autre comprenait 82 échantillons présentant des régions diffuses. Quinze échantillons supplémentaires ont été sélectionnés pour des reconstructions tridimensionnelles (3D) afin d'analyser les complexités structurelles.
Les régions tumorales ont été classées par taille en catégories petites, moyennes et grandes en fonction du nombre de points et de la profondeur des limites de la tumeur. Pour explorer les variations génétiques au sein des microrégions tumorales, les variations du nombre de copies et les sous-clones spatiaux ont été identifiés à l'aide de divers outils tels que le séquençage de l'exome entier. Cette méthode a également permis aux chercheurs de détecter jusqu'à trois sous-clones distincts pour chaque section d'échantillon.
Le profilage de l’expression génique a également été réalisé pour analyser la diversité de transcription au sein des cellules cancéreuses. Toutes les voies uniques identifiées dans les échantillons ont également été notées, car elles pourraient potentiellement être influencées par la génétique et le microenvironnement tumoral.
L’infiltration de cellules non tumorales dans les zones limites a été cartographiée à l’aide du séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) à noyau unique. Les différences sous-clonales dans les modèles d'infiltration ont été analysées, en plus de l'analyse des couches spatiales effectuée depuis le noyau tumoral jusqu'au microenvironnement tumoral.
L'imagerie CODEX a été utilisée pour confirmer la distribution des cellules immunitaires et les différences d'expression des gènes à la limite de la tumeur. CODEX, ainsi que la transcriptomique spatiale, ont été utilisés pour générer des reconstructions tridimensionnelles (3D) et analyser des modèles de croissance et de connectivité complexes. Des méthodes d’apprentissage profond ont ensuite été utilisées pour identifier les régions cellulaires et suivre l’expression des gènes en 3D.
Résultats de l'étude
Un total de 131 échantillons provenant de six types de cancer, dont le cancer du sein, le carcinome colorectal, l'adénocarcinome canalaire pancréatique, le carcinome à cellules rénales, le carcinome de l'endomètre du corps utérin et le cholangiocarcinome, ont été analysés dans la présente étude.
Les microrégions tumorales au sein de ces échantillons ont été identifiées comme des groupes de cellules cancéreuses distincts séparés par des zones stromales et caractérisés par leur taille. Le carcinome colorectal présentait des microrégions tumorales plus grandes que les tumeurs du cancer du sein et du pancréas.
Les tumeurs métastatiques étaient souvent plus profondes et plus grosses que les tumeurs primaires, indiquant ainsi des paramètres de croissance uniques au cours des métastases. De plus, la proportion de petites microrégions était plus élevée dans les tumeurs primitives que dans les tumeurs métastatiques, soit respectivement 66,3 % et 40,2 %.
L'analyse des variations du nombre de copies a identifié des sous-clones spatiaux pour 125 des 131 sections de tumeurs, la plupart des échantillons contenant un à trois sous-clones. Les types de cancer étaient également associés à la variabilité de leurs sous-clones, le carcinome colorectal et le cancer du sein présentant des structures sous-clonales distinctes suggérant une ascendance commune.
Une hétérogénéité significative a été observée dans les signatures transcriptionnelles, en particulier dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Comparativement, le cancer du sein, le carcinome colorectal et le carcinome rénal présentaient une variabilité modérée.
L’analyse de l’enrichissement de l’ensemble de gènes a identifié des voies oncogènes partagées, telles que celles liées au proto-oncogène MYC et au facteur de liaison de la région 2 précoce (E2F), dans les microrégions tumorales. Cependant, certaines voies, telles que la réponse protéique dépliée dans les échantillons métastatiques du cancer du sein, étaient uniques à des microrégions tumorales spécifiques. Ainsi, bien que les altérations génétiques déterminent en grande partie les profils transcriptionnels, des facteurs microenvironnementaux tumoraux locaux sont également impliqués.
Conclusions
Les résultats de l'étude mettent en valeur la complexité du microenvironnement tumoral et soulignent l'importance du profilage des sous-clones spatiaux pour comprendre le comportement de la tumeur et les réponses au traitement. Les différences de sensibilité aux médicaments entre les sous-clones tumoraux pourraient avoir un impact significatif sur les stratégies thérapeutiques.
