Dans une étude récente publiée dans Le Journal des maladies infectieuses, les chercheurs ont étudié les résultats de l'inflammation de trois variantes mononucléotidiques (SNV) différentes du gène antagoniste du récepteur de l'interleukine-1 (IL1RN) chez des patients infectés par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Leur étude rétrospective a inclus près de 2 600 patients confirmés atteints d'une maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19) et a montré que l'haplotype IL1RN CTA et son rs419598 C/C SNV atténuaient considérablement l'hyperinflammation associée au COVID-19, une caractéristique des infections graves par le SRAS-CoV-2. .
Les résultats observés ont été considérablement améliorés chez les hommes par rapport aux femmes, les hommes présentant une mortalité réduite de 15 % par rapport aux femmes ayant le même SNV. Ces résultats étaient plus extrêmes chez les hommes plus âgés, les patients atteints du SNV rs419598 C/C âgés de plus de 74 ans présentant un risque de mortalité inférieur de 80 % à celui de leurs homologues du même âge n'exprimant pas le SNV. Cette étude est l’une des premières à élucider les déterminants génétiques de la pathologie du COVID-19 et pourrait servir de base à de futures interventions personnalisées contre la maladie.
Étude : Les variantes du gène antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 (IL1RN) modulent le syndrome de libération des cytokines et la mortalité du COVID-19. Crédit d'image : Adao/Shutterstock
Sommaire
COVID-19 et les dangers du SRC
La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) représente l’une des pires pandémies de l’histoire de l’humanité, responsable de près de 7 millions de décès dans le monde et laissant des centaines de millions de survivants avec des symptômes cliniques durables. Dans les cas graves, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu (SRAS-CoV-2) peut entraîner une défaillance multiviscérale, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et même la mort chez 10 à 20 % des patients affectés.
La recherche a montré que les symptômes graves du COVID-19 sont souvent associés à des taux plasmatiques élevés de cytokines, en particulier ceux de l’interleukine 1β (IL-1β), de l’IL-2 et de l’IL-6. Malheureusement, un certain nombre de médicaments d’immunothérapie, y compris ceux utilisés pour traiter le COVID-19, ont été impliqués dans la surexpression de ces IL, une condition similaire au syndrome de libération des cytokines (CRS). Des travaux antérieurs du présent groupe de recherche ont identifié que les haplotypes IL1RN contenant les variantes mononucléotidiques (SNV) rs419598, rs315952 et rs9005 pourraient modifier la gravité de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde en atténuant l'hyperinflammation.
Malheureusement, le rôle de la génétique dans la pathologie du COVID-19 reste mal compris. La présente étude vise à mettre en lumière ce manque de connaissances en étudiant le rôle de l’IL1RN SNP dans les infections modérées à sévères au COVID-19.
À propos de l'étude
Des recherches antérieures menées par le groupe actuel ont identifié les associations de variantes génétiques de l'IL1RN avec les résultats de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde. Elle a révélé que trois SNV (rs419598, rs315952 et rs9005) amélioraient les résultats de la maladie via des mécanismes de réduction de l’hyperinflammation. La présente étude vise à déterminer si les mêmes variantes génétiques pourraient améliorer les résultats du COVID-19 en raison du rôle central de l’hyperinflammation dans la pathologie sévère du COVID-19.
L'étude est une étude observationnelle rétrospective comprenant des données provenant de patients adultes (19 ans et plus) admis à l'hôpital Tisch de New York, aux États-Unis, entre mars 2010 et mars 2021. Les profils de cytokines de ces patients ont été comparés à l'âge, au sexe et à la santé. Contrôles correspondant à l'indice de masse corporelle (IMC) sans antécédents cliniques d'exposition au COVID-19. Des tests de réaction en chaîne par polymérase-transcriptase inverse (RT-PCR) en temps réel ont été utilisés pour confirmer le statut et la gravité du COVID-19. Les sources de données comprenaient des données sociodémographiques (sexe, âge, race et origine ethnique) et médicales obtenues à partir des dossiers hospitaliers et des échantillons de sang COVID-19 rejetés (pour l'extraction du plasma). La génération de données comprenait des séquences du génome entier (faible couverture) du sang des participants. La base de données gencove.org a été utilisée pour annoter les génotypes SNV courants pour chaque échantillon séquencé.
Trois génotypes IL1RN, à savoir rs419598, rs315952 et rs9005, ont fait l'objet de cette étude et ont été extraits d'échantillons de plasma de patients lors des soins de routine du COVID-19. Cependant, étant donné que plusieurs cytokines d'intérêt n'étaient pas incluses dans les soins de routine, des échantillons de plasma provenant de 359 participants à l'étude sélectionnés au hasard et de leurs contrôles démographiquement appariés ont été en outre extraits et soumis à un test immuno-enzymatique multiplex (ELISA).
« Les cytokines plasmatiques IL-1β, IL-2 et IL-6 ont été déterminées par un test développé par les laboratoires ARUP (Salt Lake City, UT) et approuvé par le ministère de la Santé de l'État de New York. »
Des statistiques récapitulatives ont été utilisées pour rassembler et analyser les variables démographiques et les statuts de mortalité classés par sexe, race/origine ethnique et âge. Des tests paramétriques univariés ont été calculés pour évaluer les résultats du SRC et de la mortalité pour chaque catégorie. Des comparaisons entre les risques de mortalité de différents génotypes ont été effectuées à l'aide de régressions logistiques multivariées, ajustées en fonction du sexe et de l'âge.
Résultats de l'étude
La présente étude comprenait les dossiers de 2 589 patients hospitalisés et d'un nombre égal de témoins correspondant à l'âge, au sexe et à l'IMC. Les participants à l'étude présentaient un âge moyen de 61,2 ans, un IMC moyen de 30,43 et comprenaient 53,3 % d'individus de sexe masculin.
« Les données sur les génotypes IL1RN rs419598, rs315952 et rs9005 étaient disponibles pour tous les patients. Les biomarqueurs notés dans le dossier clinique électronique de l'hôpital (DSE) pour l'IL-1β, l'IL-2 et l'IL-6 étaient disponibles pour 642, 645 et 1 229 sujets, respectivement, alors que d'autres marqueurs inflammatoires plasmatiques étaient disponibles pour plus de 2 000 sujets. »
Les analyses ELISA et cytokines ont révélé que, par rapport au contrôle sain, les patients atteints de COVID-19 présentaient des taux significativement élevés de cytokines (IL-1α, IL-5, IL-8, IL-17, IL-1β, IL-2, IL-1Ra). , IL-6, facteur de nécrose tumorale-α [TNF-α]interféron-α et facteur de croissance endothélial vasculaire [VEGF]). De manière alarmante, les niveaux d’IL-6, d’IL-1Ra, d’IL-8 et d’IL-10 se sont révélés plus de 10 fois supérieurs aux valeurs des contrôles de base. Les marqueurs inflammatoires, notamment la CRP, la procalcitonine, les D-dimères et la ferritine, étaient également augmentés.
Parmi les patients inclus, 397 (15,3 %) sont décédés pendant le traitement, l'âge (direct), le sexe (homme à risque plus élevé) et l'IMC (direct) montrant des associations avec la mortalité associée au COVID-19.
« Les biomarqueurs inflammatoires associés à la RS étaient élevés chez les deux patients qui ont survécu et sont décédés ; cependant, les patients décédés présentaient des taux significativement plus élevés d'IL-6, de CRP, de procalcitonine, de ferritine et de D-dimères, ainsi que des taux réduits de composants du complément C3 et C4.
Étonnamment, les porteurs de l’haplotype IL1RN CTA-1/2 (soit deux copies de l’haplotype CTA) présentaient des concentrations de marqueurs inflammatoires considérablement réduites (à l’exception de l’IL-1Ra, qui était augmentée chez ces patients) par rapport aux patients sans génotype. Il est encourageant de constater que l’haplotype CTA confère une réduction de 40 % du risque de mortalité associé au COVID-19 chez les hommes de plus de 74 ans. Cependant, aucune association avec l’IMC n’a été révélée. Lors de l’évaluation individuelle de chaque IL1RN CTA SNV, les patients rs419598 C/C SNV présentaient des concentrations de marqueurs inflammatoires considérablement réduites par rapport à leurs homologues C/T ou T/T.
La comparaison entre les hommes et les femmes révèle que, même si la plupart des biomarqueurs et des résultats en matière de mortalité ne peuvent être distingués d'un sexe à l'autre, il a été constaté que l'IL1RN rs419598 C/C SNV était associé à une tendance à la baisse de la mortalité chez les hommes de tous les groupes d'âge inclus. Chez les hommes de plus de 74 ans, en particulier, ce génotype a été associé à une baisse de 80 % de la mortalité, soulignant le rôle de l’hyperinflammation dans la progression sévère du COVID-19.
Conclusions
La présente étude met en évidence que l’haplotype IL1RN CTA, en particulier en combinaison avec le génotype rs419598 C/C, a considérablement réduit le SRC chez les patients (indépendamment du sexe) atteints d’infections graves au COVID-19 et a considérablement réduit la mortalité chez les hommes.
« Nous montrons qu'en concomitance avec une diminution de la production de cytokines proinflammatoires, l'haplotype IL1RN CTA et le rs419598 C/C SNV sont associés à des niveaux accrus de son produit génique anti-inflammatoire IL-1Ra. Nos données fournissent la preuve génétique que l'activation de l'inflammasome et de la voie de l'IL-1 est proximale dans la cascade inflammatoire systémique des cytokines. Sa régulation par l’IL-1Ra, une protéine anti-inflammatoire endogène, et sa diaphonie potentielle avec l’IFN nécessitent des élucidations plus approfondies pour faire progresser la compréhension et le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2.
