CHAF1B, un composant histone chaperone du complexe de facteur 1 d'assemblage de la chromatine, est surexprimé dans plusieurs cancers et lié à la progression tumorale, mais son rôle dans le carcinome épidermoïde pulmonaire (LUSC) est resté clair. Cette étude identifie le CHAF1B comme un pilote oncogène critique dans LUSH grâce à la bioinformatique intégrée, aux expériences in vitro et aux modèles in vivo. L'analyse de l'ensemble de données GSE68793 LUCS via l'analyse du réseau de co-expression du gène pondéré (WGCNA) a mis en évidence le CHAF1B comme un gène de concentrateur supérieur enrichi dans les voies de régulation du cycle cellulaire. L'immunohistochimie de 126 tissus de lux a confirmé la surexpression de CHAF1B par rapport aux tissus normaux adjacents, une expression plus élevée corrélant significativement avec les stades tumoraux avancés et une mauvaise survie des patients. Les tests fonctionnels ont démontré que le knockdown CHAF1B supprimait la prolifération des cellules lucs, induit un arrêt du cycle cellulaire en phase S et réduit la formation de colonies. Dans les modèles de xénogreffes de souris, le silençage du CHAF1B a considérablement inhibé la croissance tumorale, soulignant son rôle pro-tumorigène.
Le séquençage de l'ARN des cellules appauvri par CHAF1B a révélé SetD7, une histone lysine méthyltransférase et un suppresseur de tumeur, comme cible clé en aval. Chaf1b s'est avéré lier le promoteur SETD7, réprimant sa transcription. La régulation positive de SETD7 lors du knockdown CHAF1B a inversé les effets prolifératifs, tandis que le co-knockdown de SETD7 et CHAF1B a restauré la viabilité cellulaire. Les données cliniques ont en outre soutenu le rôle suppresseur de SETD7, car une expression plus élevée de SETD7 était corrélée avec une amélioration de la survie chez le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Mécaniquement, CHAF1B occupe la compétition du promoteur SETD7, bloquant l'activation transcriptionnelle sans interaction directe des protéines. Cette répression perturbe probablement les voies médiées par SETD7, telles que la stabilisation p53 et la dégradation de KRAS, qui sont essentielles pour inhiber la signalisation oncogène.
La fonction oncogène de Chaf1b s'aligne sur ses rôles connus dans l'assemblage de la chromatine pendant la réplication et la réparation de l'ADN. Sa surexpression dans les lucs peut entraîner la progression du cycle cellulaire non contrôlé et l'instabilité génomique. L'étude met également en évidence la pertinence clinique de Chaf1b, car son expression est inversement corrélée avec la survie à travers plusieurs cancers, y compris les carcinomes de la vessie, du sein et du foie. Ces résultats positionnent CHAF1B comme une cible thérapeutique potentielle, en particulier pour les lucs, qui manquent de thérapies ciblées efficaces. Les traitements actuels comme les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ne bénéficient qu'un sous-ensemble de patients, soulignant la nécessité de nouvelles stratégies. Le ciblage de Chaf1b pourrait réactiver SETD7 et restaurer des voies suppressives tumorales, offrant une avenue prometteuse pour l'intervention.
Des défis demeurent à traduire ces informations en applications cliniques. Alors que l'inhibition du CHAF1B supprime la croissance tumorale dans les modèles précliniques, le ciblage systémique peut affecter les cellules proliférantes normales, compte tenu de son rôle dans la réplication de l'ADN. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les inhibiteurs sélectifs ou les méthodes d'administration qui minimisent les effets hors cible. De plus, l'interaction entre CHAF1B et d'autres régulateurs épigénétiques mérite une exploration pour découvrir des approches thérapeutiques combinatoires. L'étude souligne l'importance de la dérégulation épigénétique dans le luc et fournit un cadre pour comprendre comment les chaperons histones comme le CHAF1b contribuent à la cancérogenèse. En élucidant l'axe CHAF1B-SetD7, ce travail fait progresser la caractérisation moléculaire des lucs et ouvre de nouvelles voies pour le développement des biomarqueurs et la thérapie ciblée.
En résumé, le CHAF1B émerge comme un conducteur épigénétique central dans LUSH, favorisant la progression tumorale par répression transcriptionnelle de SETD7. Sa surexpression est en corrélation avec une maladie agressive et un mauvais pronostic, tandis que son knockdown entrave la prolifération et la croissance tumorale. Ces résultats approfondissent non seulement la compréhension de la pathogenèse des luxes, mais mettent également en évidence le CHAF1B comme une cible thérapeutique viable. Les études futures devraient se concentrer sur la validation des inhibiteurs du CHAF1B en milieu clinique et l'exploration des synergies avec des thérapies existantes pour améliorer les résultats pour les patients atteints de tuerie récalcitrante.
