La couverture du numéro 11 de Oncotarget présente la figure 6, « Effets de l'AZD8186 en combinaison avec l'anti-PD1 sur les modèles syngéniques,« par Owusu-Brackett, et al.
Le test de viabilité cellulaire in vitro et l'immunoempreinte ont démontré que la perte de PTEN était significativement corrélée avec la sensibilité à AZD8186 dans les lignées cellulaires de cancer du sein triple négatif.
AZD8186 en association avec le paclitaxel, l'éribuline a eu des effets synergiques sur l'inhibition de la croissance dans les cellules perdues PTEN.
L'AZD8186 a considérablement amélioré l'efficacité antitumorale des anticorps anti-PD1 dans le modèle de xénogreffe de mélanome murin BP déficient en PTEN, mais pas dans le modèle de xénogreffe CT26 de type sauvage PTEN.
In vitro, des tests de prolifération cellulaire et de formation de colonies ont été effectués pour déterminer la sensibilité des cellules à AZD8186.
L'AZD8186 a une efficacité en agent unique dans les lignées cellulaires TNBC déficientes en PTEN in vitro mais a une efficacité en agent unique limitée in vivo.
La voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT / mTOR est un régulateur important de nombreux processus cellulaires physiologiques qui favorisent la différenciation, la prolifération et la survie d'une cellule normale. «
Dre Funda Meric-Bernstam, Département de thérapeutique expérimentale du cancer, Département d'oncologie chirurgicale du sein et Institut Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan pour la thérapie personnalisée du cancer
Les mutations, la perte du nombre de copies, le silençage épigénétique et la régulation négative de la protéine PTEN par l'ARN mi peuvent entraîner l'inactivation de la fonction PTEN, conduisant à l'activation de la voie PI3K / AKT / mTOR, ce qui augmente par la suite la croissance tumorale, l'invasion et les métastases à travers un ensemble diversifié de solides tumeurs, y compris les cancers du sein, de l'endomètre, de la prostate, des cellules rénales, hépatocellulaires, du glioblastome et colorectal.
La perte de PTEN et l'augmentation de la signalisation PI3K sont associées à une résistance au trastuzumab et à la thérapie endocrinienne dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et à un mauvais pronostic dans les cancers du sein triple négatifs.
In vitro, ils ont révélé une inhibition de croissance significative des tumeurs déficientes en PTEN en appauvrissant PIK3CB qui code pour PI3K, alors qu'aucun effet d'inhibition de croissance n'a été montré dans les tumeurs déficientes en PTEN correspondantes avec une régulation négative de PIK3CA ou PIK3CD codant PI3K et PI3K, respectivement.
Ainsi, l'isoforme PI3K est le moteur de la prolifération anormale dans les cancers PTEN-null, et en tant que tel, PI3K est une cible prometteuse pour la thérapie dans les TNBC déficients en PTEN. L'AZD8186 est un inhibiteur sélectif et puissant des petites molécules de PI3K, avec une activité supplémentaire contre l'isoforme PI3K.
L'équipe de recherche Meric-Bernstam a conclu dans son document de recherche sur le cancer, « ces résultats fournissent des preuves précliniques de l'efficacité antitumorale de l'AZD8186 dans les tumeurs solides déficientes en PTEN. L'AZD8186 a une efficacité à agent unique dans les lignées de cellules TNBC déficientes en PTEN in vitro, avec de simples -efficacité de l'agent in vivo. De plus, AZD8186 a amélioré l'efficacité antitumorale du paclitaxel mais une maladie stable et progressive a été notée avec cette combinaison dans des modèles immunodéprimés. Dans des modèles immunocompétents, AZD8186 en combinaison avec anti-PD1 a entraîné une régression tumorale dans une tumeur BP déficiente en PTEN Nous nous rendons compte que, bien qu'il semble y avoir une association de la sensibilité de l'AZD8186 à la perte de PTEN, une relation de cause à effet ne peut être spéculée que. En résumé, bien que des informations supplémentaires soient nécessaires sur les mécanismes d'activité de ces combinaisons, la combinaison de l'AZD8186 avec des taxanes et avec des agents anti-PD1 sont prometteurs pour le traitement des tumeurs solides déficientes en PTEN. «
La source:
Référence de la revue:
Owusu-Brackett, N., et al. (2020) Cibler PI3Kβ seul et en combinaison avec une chimiothérapie ou une immunothérapie dans les tumeurs avec perte de PTEN. Oncotarget. doi.org/10.18632/oncotarget.27503.
