L'immunothérapie a révolutionné le traitement du cancer ces dernières années en permettant au système immunitaire d'attaquer les cellules tumorales. Cependant, seuls 20 à 40 % des patients répondent positivement à l'immunothérapie, et ces taux varient selon les types de cancer. Prédire quels patients répondront à l'immunothérapie et quels patients n'y répondront pas est actuellement un domaine de recherche très actif. De nombreuses études menées jusqu'à présent se sont concentrées sur les caractéristiques spécifiques des tumeurs, leur microenvironnement ou le système immunitaire du patient. Par conséquent, on ne sait pas encore clairement quels biomarqueurs proposés représentent les mêmes facteurs sous-jacents ou combien de facteurs indépendants influencent l'efficacité de cette thérapie.
Des chercheurs de l'IRB de Barcelone ont identifié cinq facteurs clés et indépendants qui déterminent la réponse et la survie des patients après avoir reçu des inhibiteurs de points de contrôle (IPC), un type d'immunothérapie largement utilisé dans le traitement du cancer. Ces résultats, publiés dans Génétique de la naturefournissent un cadre de référence pour les biomarqueurs actuels et futurs de la réponse à l’immunothérapie. Ils pourraient également, à l’avenir, ouvrir la voie à une avancée significative dans la personnalisation des traitements contre le cancer, en aidant à identifier plus précisément les patients susceptibles de bénéficier de l’immunothérapie. Les résultats suggèrent que les patients atteints de certains types de tumeurs, qui ne sont actuellement pas considérés comme candidats à l’immunothérapie (comme ceux atteints de carcinomes du foie ou du rein) pourraient bénéficier de ce type de traitement.
L'équipe dirigée par les Dr Núria López-Bigas et Abel González-Perez, du laboratoire de génomique biomédicale de l'IRB de Barcelone, en collaboration avec des chercheurs de plusieurs centres internationaux, a abordé cette question à travers une analyse complète des données génomiques, transcriptomiques et cliniques de 479 patients atteints de tumeurs métastatiques, qui ont reçu un traitement CPI. Ces données proviennent d'une base de données publique générée par la Fondation médicale néerlandaise Hartwig.
« Nous avons utilisé une approche impartiale pour analyser des milliers de caractéristiques moléculaires et cliniques et identifié cinq facteurs indépendants qui influencent la réponse à l'immunothérapie et la survie des patients. »
M. López-Bigas, chercheur d'ICREA à l'IRB Barcelone
Cinq facteurs, cinq clés de l'immunothérapie
Les cinq facteurs identifiés sont : la charge mutationnelle tumorale ; l'infiltration efficace des lymphocytes T ; l'activité du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) dans le microenvironnement tumoral ; le traitement antérieur reçu par le patient ; et le potentiel prolifératif de la tumeur. Ces facteurs dans différents types de cancer sont associés à la réponse aux IPC et ont été validés par les auteurs dans six cohortes indépendantes, couvrant un total de 1 491 patients.
- Charge mutationnelle tumorale (TMB):Les tumeurs présentant un nombre élevé de mutations ont tendance à produire davantage de néoantigènes, ce qui permet au système immunitaire de les reconnaître et de les attaquer plus facilement. Le TMB est l'un des biomarqueurs les plus étudiés pour prédire la réponse aux IPC.
- Infiltration efficace des lymphocytes T:La présence de cellules T cytotoxiques dans la tumeur est essentielle à l'efficacité des IPC. Cette étude a confirmé qu'une infiltration plus importante de ces cellules est directement liée à une meilleure réponse à la thérapie.
- TGF-β activité dans le microenvironnement tumoral:Ce facteur influence le comportement de certaines cellules dans le microenvironnement tumoral. Une activité élevée du TGF-β peut inhiber la réponse immunitaire, ce qui se traduit par une tendance des patients à avoir une survie plus faible après un traitement d'immunothérapie.
- Traitement antérieur:Les patients ayant reçu des traitements antérieurs ont tendance à montrer une réponse plus faible à l’immunothérapie.
- Potentiel prolifératif des tumeurs:Les patients atteints de tumeurs ayant un indice prolifératif élevé, qui ont tendance à être plus agressives, présentent généralement une survie plus faible après le traitement.
Vers un traitement personnalisé du cancer
Ces cinq facteurs fournissent un cadre pour organiser les vastes connaissances actuelles sur les biomarqueurs de la réponse à l'immunothérapie. « Jusqu'à présent, de nombreuses études se sont concentrées sur l'identification et la présentation de biomarqueurs individuels, mais nos résultats suggèrent que bon nombre de ces biomarqueurs pourraient être des versions différentes des mêmes facteurs sous-jacents », explique le Dr González-Pérez.
De plus, les chercheurs ont démontré qu’un modèle multivarié combinant ces cinq facteurs permet une classification plus précise des patients que la seule utilisation de la charge mutationnelle tumorale (comme cela est fréquemment fait en pratique clinique), prédisant la probabilité que les patients répondent à l’immunothérapie. Cette avancée pourrait avoir des implications cliniques importantes à l’avenir, car elle pourrait éviter aux patients ayant une faible probabilité de réponse de subir les effets secondaires des IPC, qui peuvent conduire à des maladies auto-immunes, et pourrait également contribuer à réduire le coût des traitements.
Validation dans des cohortes internationales
L'un des points forts de cette étude est la validation de ces cinq facteurs dans six cohortes indépendantes de patients atteints de cancers tels que le poumon, le côlon et le mélanome. « Nous avons confirmé que ces facteurs sont pertinents dans différents types de cancer et différentes populations de patients, renforçant ainsi leur valeur clinique. À mesure que la recherche se poursuit, de nouveaux facteurs latents pourraient être découverts dans d'autres types de cancer ou dans des cohortes plus larges », explique le Dr Joseph Usset, ancien postdoctorant à l'IRB de Barcelone et désormais à l'Institut d'oncologie de Vall d'Hebrón.
L’équipe espère disposer à l’avenir d’un plus grand volume de données sur les patients afin de créer des modèles plus précis. La précision de ces modèles pour une éventuelle application clinique future devrait être validée par des essais cliniques prospectifs. Cependant, cette avancée se heurte à un défi de taille, à savoir la difficulté d’accéder à des données aussi complètes et détaillées que celles utilisées dans cette étude.
« Cette étude représente une étape importante dans la compréhension de la façon dont les différentes caractéristiques tumorales influencent la réponse au traitement. À l’avenir, nous espérons que ces cinq facteurs seront intégrés à la pratique clinique pour guider les décisions thérapeutiques », conclut le Dr Lopez-Bigas.
Cette étude a été possible grâce à la collaboration de l'Institut d'oncologie de la Vall d'Hebron (VHIO), de la Fondation médicale Hartwig d'Amsterdam, du Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer (CIBERONC) de l'Instituto de Salud Carlos III, du Centre de médecine moléculaire du Centre médical universitaire d'Utrecht, du Princess Margaret Cancer Centre de l'Université de Toronto et de l'Université Pompeu Fabra de Barcelone.
Le travail a reçu un financement du Programme d'Excellence de l'Association Espagnole Contre le Cancer (AECC), du Conseil Européen de la Recherche, du programme Horizon de la Commission Européenne, du Ministère de la Science et de la Technologie et du Gouvernement de Catalogne.
