Dans cette interview, le professeur Paul Tesar et Kevin Allan parlent àMa Cliniquede la manière dont les faibles niveaux d'oxygène endommagent le cerveau et de la manière dont, avec des recherches supplémentaires, nous pourrions aider à développer des thérapies efficaces pour traiter les maladies neurologiques causées par de faibles niveaux d'oxygène.
Sommaire
Qu'est-ce qui a provoqué vos recherches sur le cerveau? Pourquoi la compréhension du mécanisme derrière la fonction cérébrale est-elle si importante pour la recherche scientifique?
Notre corps est une machine complexe qui nécessite que toutes ses parties se synchronisent et communiquent correctement. Le cerveau agit comme un superordinateur qui maintient activement presque tous les systèmes organiques tout en nous donnant simultanément le don de percevoir notre environnement.
L'incroyable puissance de notre cerveau se prête à être vulnérable à de nombreuses maladies, qui privent les personnes touchées de capacités que nous tenons souvent pour acquises – de la mémoire et de la cognition au mouvement d'un bras ou d'une jambe. L'immense complexité et la fragilité de nos cerveaux laissent sans réponse de nombreuses questions sur la fonction cérébrale, ce qui offre la possibilité de rechercher et de découvrir des traitements pour les patients.
Nos corps sont équipés de populations de cellules souches pour aider à la réponse aux blessures et aider à régénérer les tissus endommagés. Le laboratoire Tesar étudie un type spécifique de cellules souches cérébrales nécessaires à la fabrication de la myéline, un revêtement protecteur autour des neurones nécessaire à la bonne santé du cerveau. Cette myéline est endommagée dans de nombreuses maladies telles que la sclérose en plaques et la paralysie cérébrale, qui entraînent une multitude de symptômes débilitants.
En particulier, ces cellules productrices de myéline sont très sensibles aux dommages dus à une faible teneur en oxygène ou à l'hypoxie. Apprendre comment ces cellules réagissent à un faible taux d'oxygène fournit de nouvelles informations sur une myriade de maladies neurologiques.
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Pouvez-vous décrire pourquoi l'oxygène est essentiel pour le corps et en particulier pour le fonctionnement du cerveau?
Lorsque l'oxygène est entré dans l'atmosphère, il y a eu une explosion simultanée de vie complexe, car l'oxygène pouvait être utilisé pour la production d'énergie nécessaire pour maintenir des fonctions vitales avancées. Sans oxygène, nos cellules sont incapables de produire l'énergie nécessaire pour survivre et ensuite mourir.
Le cerveau est l'organe le plus exigeant du point de vue métabolique du corps et on pense qu'il utilise 20% de l'oxygène du corps. Par conséquent, il n'est pas surprenant que le cerveau soit l'un des organes les plus sensibles à un oxygène limité.
Qu'est-ce qui cause de faibles niveaux d'oxygène dans le cerveau et quelles maladies neurologiques pourraient causer une hypoxie prolongée?
Un faible taux d'oxygène, ou hypoxie, peut endommager le cerveau dans de nombreuses maladies. L'AVC, qui survient lorsque le flux sanguin vers le cerveau est bloqué, est l'une des principales causes de décès et d'invalidité aux États-Unis. Une lésion cérébrale néonatale peut survenir lorsqu'un nourrisson naît prématurément, ce qui survient près de 1 nourrisson sur 10 né aux États-Unis.
Les nourrissons prématurés ont souvent des poumons immatures et une vascularisation cérébrale, ce qui entraîne une mauvaise administration d'oxygène au cerveau en développement, entraînant finalement des déficits moteurs et cognitifs. Les symptômes de détresse respiratoire, observés chez les patients atteints de COVID-19 sévère, peuvent également réduire les niveaux d'oxygène dans le cerveau et entraîner des lésions cérébrales. Comprendre comment les cellules cérébrales réagissent à un faible taux d'oxygène informe les thérapies futures visant à minimiser les dommages ou à faciliter la récupération.
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Quels sont les facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF) et comment agissent-ils en réponse à de faibles niveaux d'oxygène?
Compte tenu du besoin généralisé d'oxygène pour la viabilité cellulaire, tous les métazoaires ont développé un mécanisme similaire pour répondre rapidement à un faible taux d'oxygène par l'accumulation de protéines appelées facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF). Ces répondeurs à faible teneur en oxygène sont constamment produits dans toutes les cellules du corps; cependant, en présence d'oxygène, toutes les cellules dégradent rapidement ces protéines.
Dans des conditions d'hypoxie ou d'oxygène limité, cette voie de dégradation est interrompue et les HIF peuvent s'accumuler et ils activent des programmes conservés pour améliorer la survie et l'accès à l'oxygène. L'élégance de ce mécanisme était au centre du prix Nobel 2019, décerné à Bill Kaelin, Gregg Semeza et Peter Ratcliffe.
Les protéines HIF peuvent être considérées comme de puissants premiers intervenants se précipitant à la rescousse de la cellule pour essayer de maintenir la cellule en vie le plus longtemps possible dans un contexte de faible taux d’oxygène. Cependant, on sait également que l'hypoxie endommage en fin de compte la fonction cellulaire. On ne sait pas comment ces répondeurs à faible teneur en oxygène, que l'on pense être protecteurs dans toutes les cellules, finissent par endommager les cellules.
Dans vos dernières recherches, vous avez étudié le fonctionnement de ces protéines répondantes. Pouvez-vous décrire comment vous avez mené cette recherche?
Dans le laboratoire Tesar, nous avons mis au point de nouvelles approches pour cultiver des cellules souches cérébrales en laboratoire à une échelle et à une pureté élevées. Grâce à ces technologies, nous avons pu étudier comment les protéines HIF endommagent les cellules souches du cerveau.
Nous avons utilisé la technologie CRISPR pour concevoir des cellules souches cérébrales avec une protéine de réponse à l'hypoxie activée de manière chronique appelée HIF1a. Ce modèle cellulaire puissant reflétait la réponse à une faible teneur en oxygène et présentait une fonctionnalité altérée.
Qu'avez-vous découvert?
En comparant la façon dont nos cellules souches cérébrales répondent aux HIF avec d'autres tissus, nous avons constaté que tous les types de tissus avaient les mêmes voies conservées régulées à la hausse pour adapter la cellule à l'oxygène, mais ce qui était surprenant, c'est que tous les tissus avaient une deuxième réponse qui dépendait de la identité tissulaire. En d'autres termes, en plus d'une réponse conservée partagée, les cellules souches du cerveau et les cellules cardiaques semblaient réguler à la hausse leur propre seconde réponse spécifique au cerveau et spécifique au cœur.
Il nous a été assez surprenant que cette réponse ancienne et conservée à une faible teneur en oxygène puisse avoir des effets divergents dans différents types de cellules. Nous avons ensuite démontré que c'était la deuxième réponse spécifique au tissu qui altérait la fonction des cellules souches cérébrales. C'était profond. Non seulement les cellules sont capables de répondre de différentes manières à une faible teneur en oxygène en fonction de leur identité, mais cette réponse spécifique au tissu est également capable d'endommager la fonction cellulaire.
Crédit d'image: https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30494-X#secsectitle0015
Comment vos recherches aideront-elles à développer de futures thérapies efficaces pour les maladies neurologiques causées par un manque d'oxygène?
Nous avons effectué un criblage de médicaments pour découvrir des composés potentiels qui pourraient restaurer la fonction des cellules souches cérébrales des dommages causés par un faible taux d'oxygène. Nous avons découvert une classe de composés que nous avons pu sauver la fonction cellulaire sans affecter l'activité bénéfique de ces répondeurs à faible teneur en oxygène.
En d'autres termes, ces composés étaient capables de sauver la fonction cellulaire en ciblant spécifiquement la réponse néfaste en oxygène. Cela nous a fait comprendre qu'il pourrait être possible de recadrer la conception de thérapies pour les maladies causées par un faible taux d'oxygène en recherchant des agents thérapeutiques qui ciblent la réponse dommageable spécifique aux tissus du HIF tout en épargnant la fonction bénéfique conservée du HIF.
Ces répondeurs à faible teneur en oxygène jouent un rôle dichotomique à la fois en tant que héros et méchant, ce qui souligne la nécessité de façonner la conception du médicament pour cibler la réponse dommageable.
Pensez-vous que si des thérapies efficaces sont développées, nous pouvons aider à lutter contre les lésions tissulaires causées par l'hypoxie?
Capitaliser sur la recherche de médicaments pour pousser les cellules souches dans le cerveau à régénérer les zones endommagées offre la possibilité de lutter contre les lésions tissulaires dues à l'hypoxie.
Notre travail démontre qu'il est essentiel de comprendre comment le type de cellule spécifique est affecté par l'hypoxie pour une conception thérapeutique rationnelle. Avec ces nouvelles connaissances, la découverte de médicaments qui peuvent cibler des dommages cellulaires spécifiques tout en laissant intactes les fonctions bénéfiques du HIF maximise la probabilité de restauration de la fonction tissulaire.
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Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
Nos travaux mettent en évidence un côté obscur jusque-là inconnu de la réponse à l'hypoxie dans les cellules. Cela ouvre la porte à une nouvelle frontière dans la biologie de l'hypoxie axée sur les programmes spécifiques aux tissus activés par HIF. Nous essayons actuellement de comprendre si ces programmes d'hypoxie spécifique aux tissus sont uniquement impliqués dans la maladie ou s'ils pourraient jouer un rôle dans le développement normal en façonnant la réponse cellulaire aux gradients d'oxygène présents lors de la formation des tissus et des organes.
En fin de compte, nous aimerions identifier de nouveaux médicaments qui empêchent le côté délétère de la réponse à l'hypoxie et favorisent la régénération du cerveau.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
À propos du professeur Paul Tesar
Paul Tesar a obtenu son diplôme de premier cycle de la Case Western Reserve University (CWRU) et a ensuite obtenu son DPhil de l'Université d'Oxford en tant que récipiendaire d'une prestigieuse bourse des National Institutes of Health. Ses études supérieures ont apporté un changement de paradigme sur la façon dont nous comprenons et utilisons les cellules souches pour la recherche et la médecine pour lesquelles il a obtenu de nombreuses distinctions, notamment la médaille Beddington de la British Society for Developmental Biology et le prix Harold M. Weintraub du Fred Hutchinson Cancer Research Center. .
Paul est actuellement professeur au Dr Donald et Ruth Weber Goodman Professeur de thérapies innovantes à la CWRU School of Medicine au Département de génétique et des sciences du génome. Son laboratoire a mis au point de nouvelles approches régénératives pour traiter les troubles de la myéline du système nerveux central, notamment la sclérose en plaques, la neuromyélite optique, les leucodystrophies pédiatriques, la paralysie cérébrale et le cancer du cerveau.
Les réalisations scientifiques de Paul ont été récompensées par plusieurs prix prestigieux, notamment sa nomination en tant que chercheur Robertson de la New York Stem Cell Foundation en 2011, l'International Society for Stem Cell Research Outstanding Young Investigator Award en 2015 et la New York Stem Foundation – Robertson Stem Cell Prix en 2017. En 2019, Paul a été reconnu comme l'un des «Forty Under 40» de Cleveland Business de Crain et nommé «HomeGrown Hero» dans la recherche universitaire par Cleveland.com.
Paul a également cofondé une société de biotechnologie basée à Cleveland, Convelo Therapeutics, désormais en partenariat avec Genentech, pour faire progresser de nouvelles thérapies du laboratoire vers les tests cliniques afin d'améliorer la vie des patients et de leurs familles.
A propos de Kevin Allan
Kevin Allan est originaire de Boston, Massachusetts, et a obtenu son diplôme de premier cycle en neurosciences de l'Université de Rochester. Il en est actuellement à sa dernière année d'études supérieures dans le cadre du programme de formation des scientifiques médicaux de la Case Western Reserve University.
Kevin a rejoint le laboratoire Tesar en 2016 pour capitaliser sur ses intérêts à la fois dans les neurosciences et la médecine régénérative. Utilisant des approches génomiques et chimico-génétiques, les travaux de Kevin explorent de nouveaux régulateurs du développement de la myéline dans le système nerveux central tant pour la santé que pour la maladie.
Un aspect du travail de Kevin explique comment une faible teneur en oxygène endommage les cellules responsables de la formation de myéline dans le système nerveux central, ce qui a des implications pour de nombreuses maladies telles que la paralysie cérébrale et les accidents vasculaires cérébraux. Ce travail a été financé par un prix du service national de recherche Ruth L. Kirschstein de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain et a été récompensé par des prix.
En dehors du laboratoire, Kevin siège au comité des jeunes chercheurs de l'American Society for Neurochemistry et organise des événements de sensibilisation scientifique pour la grande communauté de Cleveland.
