Dans cette interview, nous discutons avec Steffi Oesterreich, PH.D., de l’Université de Pittsburgh, de la façon dont de nouvelles connaissances sur une mutation génétique présente dans 20 à 30 % des récidives de cancer du sein peuvent avoir un côté positif, menant à de nouvelles opportunités de traitement .
Sommaire
Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours en oncologie et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?
Je suis titulaire de la chaire Shear Family Foundation en recherche sur le cancer du sein et professeur de pharmacologie à l’Université de Pittsburgh, et co-responsable du programme de biologie du cancer à l’UPMC Hillman Cancer Center. Je co-dirige également le Women’s Cancer Research Center, une collaboration entre l’UPMC HCC et le Magee Women’s Research Institute.
J’ai reçu mon doctorat. à Berlin, en Allemagne, en 1992 et ont effectué des recherches translationnelles sur le cancer du sein depuis lors. J’ai commencé ma carrière de chercheur indépendant à l’UTHSC à San Antonio, TX, je l’ai poursuivie au BCM à Houston, TX, et je suis à Pittsburgh depuis 2010.
Je codirige un laboratoire de recherche avec le Dr Adrian Lee, également professeur à l’Université de Pittsburgh et directeur de l’Institute of Precision Medicine, et nous étudions la résistance endocrinienne dans le cancer du sein depuis de nombreuses années. Au cours des dernières années, plusieurs groupes, dont le nôtre, ont montré que des mutations du récepteur des œstrogènes entraînent une résistance à de nombreuses formes d’hormonothérapie. Compte tenu de la prévalence du cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs, nous sommes inspirés pour étendre nos efforts de recherche dans ce domaine.
Selon l’Organisation mondiale de la santé, 2,3 millions de femmes reçoivent un diagnostic de cancer du sein chaque année et, au cours de la même période, 685 000 décès sont causés par la maladie dans le monde. Cela fait du cancer du sein le cancer le plus répandu au monde. Où en sommes-nous actuellement en termes de succès du diagnostic et du traitement des cancers du sein ?
Des progrès considérables ont été accomplis tant dans le diagnostic que dans le traitement du cancer du sein. Pour le diagnostic, nous pouvons désormais utiliser des tests moléculaires pour prédire la réponse aux différents traitements, ce qui a considérablement réduit le recours à la chimiothérapie. Le temps de la médecine de précision est arrivé, même si nous pouvons certainement faire mieux. De grands efforts sont déployés pour utiliser des biopsies liquides, c’est-à-dire du sang, pour surveiller la réponse au traitement par l’analyse de l’ADN tumoral libre circulant et des cellules tumorales circulantes. Et en ce qui concerne les traitements, il y a eu une explosion de nouvelles approches, en particulier dans le domaine des conjugués anticorps-médicament (ADC), qui ont montré une efficacité formidable, en particulier pour le cancer du sein Her2-positif.
De nombreux décès liés au cancer du sein surviennent en raison de mutations dans les gènes des récepteurs des œstrogènes, environ les deux tiers des tumeurs exprimant des gènes des récepteurs des œstrogènes. Pouvez-vous expliquer ce que cela signifie, ainsi que la manière dont les tumeurs à récepteurs d’œstrogènes positifs (ER+) peuvent être traitées ?
Environ les deux tiers de toutes les tumeurs du sein expriment le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de l’hormone œstrogène. Il stimule la croissance des cellules tumorales, mais heureusement, nous disposons de plusieurs approches thérapeutiques à haute efficacité qui ciblent les ER. Ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l’aromatase qui abaissent les niveaux d’œstrogènes et le tamoxifène qui empêche les œstrogènes endogènes de se lier au récepteur et de l’activer.
Grâce à ces thérapies, la majorité des patientes atteintes d’un cancer du sein ER+ sont guéries. Malheureusement, dans certains cas, les tumeurs cessent de répondre aux thérapies endocriniennes et les cellules cancéreuses résistantes à la thérapie commencent à se propager à d’autres sites du corps. On parle alors de maladie de stade IV ou de cancer du sein métastatique. Nous et d’autres avons découvert qu’environ un tiers de ces tumeurs hébergent des mutations dans l’ADN du gène du récepteur des œstrogènes, appelé ESR1.
Votre étude initiale a exploré les tumeurs hébergeant le gène du récepteur des œstrogènes ESR1 avec une mutation à l’un des nombreux « points chauds » du code génétique, et d’autres recherches ont confirmé que les mutations des points chauds non seulement entraînent une résistance à l’hormonothérapie, mais favorisent également les métastases. Pouvez-vous expliquer les résultats de ces études initiales, ainsi que ce que ces mutations signifient pour le pronostic du cancer des patients atteints de telles tumeurs ?
Il existe dans le code génétique du gène ESR1 un certain nombre de régions qui sont le plus souvent mutées, appelées mutations « hotspot » (Y537S et D538G). Nous avons montré que les tumeurs du sein avec de telles mutations de points chauds deviennent non seulement résistantes aux thérapies endocriniennes, mais montrent également une capacité accrue à métastaser. Plusieurs études ont collectivement montré que ces tumeurs sont plus agressives et que les patients, malheureusement, souffrent de moins bons résultats dans le cadre métastatique.
Les résultats des recherches initiales ont permis de mieux comprendre comment les mutations contribuent à la progression de la maladie, et bien que les résultats soient de mauvaises nouvelles pour le pronostic du cancer, les résultats peuvent également nous conduire à de nouvelles opportunités de traitement. pourquoi est-ce le cas?
À l’aide de modèles de laboratoire et d’échantillons cliniques qui hébergent les mutations ESR1, nous avons pu identifier les mécanismes à l’origine des phénotypes métastatiques améliorés que nous avons observés dans les tumeurs. Un exemple est l’activation de la voie de signalisation Wnt, qui pourrait potentiellement être bloquée avec des médicaments en développement clinique. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, nous pensons que nos résultats ont révélé de nouvelles opportunités pour cibler les tumeurs du sein mutantes ER.
Votre étude la plus récente a révélé que les tumeurs avec ESR1 les mutations avaient également une expression élevée de caractéristiques dites basales. Comment cette recherche a-t-elle été menée et pourquoi les caractéristiques basales rendent-elles les cancers agressifs et difficiles à traiter ?
Par des approches de séquençage, nous avons identifié l’expression de gènes dans les tumeurs mutantes ESR1 caractéristiques des tumeurs dites basales, dont certains gènes de la kératine. Les tumeurs basales sont en général plus agressives que les tumeurs luminales ER +, et cela est dû à davantage de mutations génétiques, à une expression accrue des gènes qui favorisent la croissance tumorale et les métastases, et à une plasticité et une adaptabilité accrues qui permettent aux tumeurs de survivre au traitement.
Cette étude a également offert une doublure argentée, car les tumeurs mutantes se sont avérées avoir une expression élevée de gènes associés à l’infiltration tumorale par les macrophages. Qu’est-ce que cela signifie et comment ces résultats pourraient-ils potentiellement aider à traiter les patients atteints de RSE1 cancers du sein mutants ?
Nous avons observé une expression accrue de gènes qui reflètent une infiltration accrue d’un ensemble unique de cellules immunitaires appelées macrophages qui sont des globules blancs. Ils sont surtout connus pour leur capacité à manger des agents pathogènes. Les macrophages sont une famille de cellules très diverses, et ils vont de pro- à anti-tumorigènes. Il existe de plus en plus de preuves que les macrophages pro-tumorigènes peuvent être ciblés comme une forme d’immunothérapie.
À l’avenir, comment pensez-vous que la confirmation de l’infiltration immunitaire dans les tumeurs mutantes ESR1 pourrait améliorer le traitement du cancer du sein ?
On espère que les médicaments inhibant l’activité des macrophages pro-tumorigènes pourraient montrer une efficacité chez les patientes atteintes de tumeurs du sein ER mutantes. Cependant, des études précliniques supplémentaires sont nécessaires, suivies d’essais cliniques pour tester cette hypothèse.
Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?
Nous pensons que l’une des questions les plus importantes est de savoir comment traiter les patients atteints de tumeurs mutantes ER. Nous avons identifié certaines voies qui sont hyperactivées dans ces tumeurs, et il est maintenant essentiel de déchiffrer si ces voies fournissent des dépendances médicamenteuses, c’est-à-dire si le blocage de leurs activités conduit à la mort cellulaire. Nous sommes également intrigués par le potentiel de développement d’approches immunothérapeutiques pour les tumeurs ER+, un sous-type généralement considéré comme « froid », c’est-à-dire dépourvu d’infiltration par les cellules immunitaires.
Nous étudions également les gènes de fusion ER, dans lesquels le gène ER est divisé en deux et fusionné à un autre gène sur un autre chromosome. Il en résulte à nouveau une résistance à l’hormonothérapie et des métastases. Nous comprenons moins les gènes de fusion ER par rapport aux mutations ponctuelles «hotspot». Nous pensons que leur rôle est actuellement sous-estimé en partie en raison des défis techniques liés à leur détection.
D’autres domaines d’intérêt de notre laboratoire sont le cancer du sein lobulaire invasif et les métastases du cancer du sein survenant en dehors des mutations du RE.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
Notre site Web de laboratoire contient des informations supplémentaires sur nos recherches : https://leeoesterreich.org/
À propos de Steffi Oesterreich
Je suis titulaire de la chaire Shear Family Foundation en recherche sur le cancer du sein et professeur de pharmacologie à l’Université de Pittsburgh, et co-responsable du programme de biologie du cancer à l’UPMC Hillman Cancer Center. Je co-dirige également le Women’s Cancer Research Center, une collaboration entre l’UPMC HCC et le Magee Women’s Research Institute.
J’ai reçu mon doctorat. à Berlin, en Allemagne, en 1992, et ont effectué des recherches translationnelles sur le cancer du sein depuis lors. J’ai commencé ma carrière de chercheur indépendant à l’UTHSC à San Antonio, TX, je l’ai poursuivie au BCM à Houston, TX, et je suis à Pittsburgh depuis 2010.
Je suis une chercheuse fondamentale qui a construit une carrière consacrée à la recherche sur le cancer du sein – définissant les mécanismes de l’oncogenèse, la progression de la maladie et la résistance au traitement. Afin de progresser le plus possible vers l’objectif de comprendre ces mécanismes, je recherche de larges collaborations et j’aime travailler avec des équipes transdisciplinaires, y compris des oncologues médicaux, des chirurgiens, des biostatisticiens, des pathologistes et des experts en biologie des systèmes.