Dans un article récent publié dans le bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont exploré comment les altérations naturelles à l’intérieur de la barrière glycane du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) affectent la dynamique des protéines de pointe (S).
Sommaire
Arrière plan
La pandémie de SRAS-CoV-2, qui a provoqué une crise médicale mondiale de longue durée, a entraîné la mort de plus de 6,4 millions de personnes dans le monde. L’efficacité de la protection actuelle, qu’elle se développe naturellement ou à la suite d’une vaccination, est altérée par l’émergence de variants du SARS-CoV-2.
L’analyse de la structure de la glycoprotéine SARS-CoV-2 S aidera à comprendre les impacts des mutations de surface antigéniques. Un type de mutation affecte les sites de fixation pour la glycosylation, ce qui peut avoir un impact sur l’architecture antigénique plus loin que le site de fixation primaire.
À propos de l’étude
La présente étude visait à comprendre les voies potentielles d’évasion immunitaire du SRAS-CoV-2 impliquant des modifications du bouclier glycane.
Les chercheurs ont interrogé la barrière glycane de la protéine S SARS-CoV-2 variant of concern (VOC). En outre, ils ont étudié leur influence sur l’adhésion de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Pour cela, les chercheurs ont conçu les séquences des variants SARS-CoV-2 P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) et B.1.351 (Beta) pour générer des trimères de type natif recombinants solubles. Ils ont analysé les variations de composition dans le bouclier de glycane spécifique au site des COV du SRAS-CoV-2 en utilisant la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS).
L’équipe a produit des glycopeptides avec un seul site de glycosylation lié à l’asparagine (N) (PNGS). Pour cela, ils ont utilisé la chymotrypsine, l’alpha-lytique et la trypsine protéase. De plus, les composés glycopeptidiques ont été exposés à une fragmentation par dissociation induite par collision (HCD) à énergie plus élevée.
Les auteurs ont cherché à comprendre comment le paysage de la protéine pourrait affecter la glycosylation N188 de la glycoprotéine Gamma S. Pour cela, ils ont utilisé la dynamique moléculaire (MD) conventionnelle pour effectuer un échantillonnage complet sur deux modèles Gamma S, dont l’un avait Man5GlcNAc2 (Man5) à N188 et l’autre n’avait pas de glycosylation à ce site. De plus, les chercheurs ont recréé l’ectodomaine de la glycoprotéine P.1 S à partir de la structure obtenue par microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), soit PDB 7SBS.
Résultats et discussions
Les résultats de l’étude offrent une compréhension moléculaire de la façon dont la variante SARS-CoV-2 Gamma avec le site supplémentaire de glycanes N188 présente une protection supérieure de la surface de la glycoprotéine S en fusionnant des analyses de glycanes compositionnelles avec des simulations MD. De plus, l’équipe a trouvé des altérations minimes à travers la barrière glycane d’autres COV, indiquant potentiellement que le SRAS-CoV-2 n’a pas encore pleinement utilisé la capacité d’évasion immunitaire facilitée par les glycanes comme d’autres virus.
En dépit d’avoir plus de soixante emplacements de N-glycane dans tout le trimère, la densité de la barrière glycane de la protéine SARS-CoV-2 S était faible par rapport à celle de la grippe, du virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) et du virus Lassa (LASV). Par conséquent, une partie importante de la surface de la protéine immunogène a été laissée accessible aux réponses immunitaires médiées par les anticorps.
Les scientifiques ont ensuite déclaré que le SRAS-CoV-2, un virus qui vient tout juste de commencer à circuler chez l’homme, a jusqu’à présent profité d’adaptations simples pour augmenter son infectivité et contourner l’immunité de l’hôte, comme des modifications du domaine de liaison au récepteur (RBD) .
Les auteurs ont souligné que la modification de la barrière des glycanes influence probablement négativement l’infectiosité virale. Des études antérieures ont montré une accumulation de sites de glycanes liés à N sur l’ectodomaine de l’hémagglutinine, et une augmentation correspondante de l’agrégation de glycanes de type oligomannose dans la grippe H3N2 a été attribuée à la circulation endémique récurrente et au développement de l’immunité chez l’homme. De plus, le plateau progressif de l’accumulation de PNGS montre que l’augmentation de la protection contre les glycanes affecte négativement la forme virale.
Le SRAS-CoV-2 n’a pas de N370, un site de glycosylation RBD, par rapport à d’autres coronavirus (CoV), ce qui pourrait améliorer l’infectiosité du SRAS-CoV2. Les chercheurs ont déclaré que vraisemblablement, à mesure que les infections et les vaccins persistent, l’évolution du SRAS-CoV-2 manquera de simples suppressions et substitutions d’acides aminés et commencera à modifier le bouclier de glycane, avec les coûts de remise en forme associés qui pourraient être impliqués.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont indiqué que le site N188 dans le SRAS-CoV-2 présentait très peu de maturation des glycanes, ce qui était conforme à l’accessibilité de quelques enzymes. La modélisation MD et structurelle a révélé que N188 était situé à l’intérieur d’une cavité dans le RBD, affectant la dynamique de ces domaines d’adhérence. Les observations de l’étude illustrent un mécanisme via des mutations des sites de glycosylation du SRAS-CoV-2 qui affectent l’intégrité structurelle de la surface antigénique.
En outre, les scientifiques ont mentionné que d’autres CoV circulant parmi les humains pendant plus longtemps, comme NL63, le CoV du rhume, étaient significativement plus densément glycosylés et abritaient environ deux fois plus de domaines glycanes par protomère par rapport au SARS-CoV-2. Ainsi, pour mieux comprendre comment les glycanes des glycoprotéines SARS-CoV-2 S manipulent le système immunitaire de l’hôte lorsque de nouveaux COV apparaissent, des méthodes comme celles présentées dans le présent manuscrit seraient utiles.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
