Des recherches antérieures ont documenté l’impact des métabolites hydrophiles dérivés du microbiote intestinal sur les fonctions et le développement des cellules immunitaires. Cependant, les effets immunomodulateurs des lipides dérivés du microbiote intestinal ne sont pas entièrement compris.
Une récente Rapports scientifiques Une étude a découvert l’activité inductrice des cellules T régulatrices (Treg) d’extraits lipidiques provenant des matières fécales de souris exemptes d’agents pathogènes spécifiques (SPF).
Étude: Les métabolites lipidiques dérivés du microbiote intestinal facilitent la différenciation des lymphocytes T régulateurs. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les cellules Treg jouent un rôle important dans l’induction de la tolérance muqueuse, car elles inhibent la réponse immunitaire aux antigènes étrangers bénins et, en tant que facteur de transcription maître, expriment la boîte à fourche P3 (Foxp3). De plus, les cellules Treg inhibent l’activation des lymphocytes T effecteurs et expriment la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4).
Les cellules Treg existent dans les tissus de tout le corps; cependant, leur fréquence est beaucoup plus élevée dans le côlon. La colonisation par le microbiote commensal semble faciliter le développement de cellules Treg coliques exprimant le récepteur orphelin γ lié au facteur de transcription RAR (RORγt).
Le nombre de cellules T2 dans l’intestin est significativement augmenté chez les souris dépourvues de RORγt spécifique aux cellules Treg (Foxp3Cre RORγtF/F). De même, il a été démontré que le déficit en Uhrf1 spécifique aux lymphocytes T contribue à la colite sévère. Ces observations indiquent le rôle important des cellules Treg dans le maintien de l’homéostasie immunitaire dans le tissu muqueux.
Les bactéries commensales conduisent au développement des cellules Treg par différents mécanismes, notamment l’utilisation d’acides gras polyinsaturés (AGPI) comme substrat pour produire des métabolites lipophiles. Des études antérieures ont montré que le métabolisme des acides gras par les bactéries commensales régule l’immunité de l’hôte ; cependant, les effets des métabolites lipophiles dérivés du microbiote intestinal sur d’autres populations de cellules immunitaires restent inconnus.
À propos de l’étude
L’étude actuelle a montré que l’extrait lipidique des excréments de souris avait une activité inductrice de cellules Treg in vitro. Les chercheurs ont également identifié tous lestrans l’acide rétinoïque (atRA) et l’acide 9,10-dihydroxy-12Z-octadécénoïque (9,10-DiHOME) en tant que composants actifs. Méthodologiquement, le fractionnement basé sur RP-HPLC et la lipidomique basée sur la chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) ont été utilisés.
Principales conclusions
Les métabolites lipophiles dérivés du microbiote intestinal se sont avérés induire la différenciation des Treg. De plus, les excréments de souris SPF, mais pas de souris sans germes (GF), avaient une activité inductrice de Treg élevée, indiquant ainsi le rôle potentiel des métabolites lipophiles dans la régulation immunitaire par le microbiote intestinal.
Une activité inductrice de Treg dans la fraction formiate de méthyle de l’extrait lipidique fécal a été détectée. De plus, le 9,10-DiHOME et l’atRA ont été identifiés comme constituants bioactifs ayant une activité inductrice de Treg à l’aide d’une analyse lipidomique cible.
Le métabolite 9,10-DiHOME est produit par le clivage du 9,10-EpOME par l’époxyde hydrolase. Dans des conditions GF, la concentration luminale de 9,10-DiHOME a été significativement réduite. Conformément aux recherches précédentes, cette observation indique que les microbes intestinaux sont probablement responsables de la production de 9,10-DiHOME.
L’activité du 9,10-DiHOME a été significativement diminuée dans des conditions de monoculture avec des lymphocytes T naïfs, ce qui suggère qu’il peut indirectement induire des cellules Treg par des modifications fonctionnelles des cellules dendritiques (CD).
L’activation de PPARγ dans les DC s’est avérée réguler à la hausse Aldh1a2, favorisant ainsi la différenciation des Treg. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le mécanisme par lequel le 9,10-DiHOME confère une activité inductrice de Treg aux DC.
Ces résultats suggèrent que l’effet inducteur de Treg du 9,10-DiHOME est une propriété spécifique à la structure qui n’est pas courante parmi les métabolites de l’acide linoléique (LA). En examinant les effets de in vivo administration exogène de 9,10-DiHOME sur la différenciation des Treg, aucun effet inducteur de Treg n’a été observé.
Cette découverte pourrait être justifiée par la présence d’une certaine quantité de 9,10-DiHOME dans l’intestin à l’état d’équilibre. En fait, la quantité de 9,10-DiHOME dans l’intestin, à l’exception du caecum, est restée inchangée, bien que les quantités luminales de 9,10-DiHOME aient été considérablement réduites. Cela a conduit les chercheurs à supposer que la préexistence de 9,10-DiHOME dans le tissu intestinal aurait pu inhiber tout effet inducteur de Treg supplémentaire.
La concentration de 9,10-DiHOME dans le tissu colique et les matières fécales a été réduite au cours de la progression de la colite. Ainsi, la concentration fécale de 9,10-DiHOME pourrait servir de biomarqueur précoce de la colite.
Le microbiote intestinal pourrait également aider à produire de l’atRA et du 9-cis-RA, car ils ont été largement trouvés dans les matières fécales des souris SPF. Notamment, 9-cis-RA et atRA se lient respectivement au récepteur rétinoïde X (RXR) et RARα.
L’induction de cellules Treg périphériques est due à la liaison de l’hétérodimère RARα/RXR à la région activatrice CNS1 du Renardp3 gène.
conclusion
L’étude actuelle a identifié l’atRA et le 9,10-DiHOME comme des métabolites lipophiles dérivés du microbiote intestinal qui présentent une activité inductrice de Treg. Cela a fourni une nouvelle perspective concernant l’importance des métabolites lipophiles dérivés du microbiote intestinal dans le maintien de l’homéostasie immunitaire dans l’intestin.
De plus, une plateforme expérimentale a été mise en place pour identifier les métabolites lipophiles immunomodulateurs. Ceci a été rendu possible en combinant un in vitro Test de culture de cellules Treg avec fractionnement HPLC, suivi d’une lipidomique ciblée. Cette nouvelle plate-forme pourrait être utilisée pour découvrir plus de métabolites lipophiles biologiquement actifs dans la lumière intestinale, à l’avenir.