La protéine non structurale 1 (Nsp1) produite par les coronavirus semble inhiber la synthèse des protéines de l’hôte dans les cellules infectées. Des études antérieures ont montré que le domaine C-terminal (CTD) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) Nsp1 se lie à la petite sous-unité ribosomique et inhibe la traduction. Cependant, on ignore s’il s’agit d’un mécanisme largement utilisé par les coronavirus.
Dans une étude récente publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs étudient la Nsp1 du SRAS-CoV-2, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et le Bat-Hp-CoV à l’aide d’analyses biophysiques, structurelles et biochimiques.
Étude: Caractéristiques universelles de l’arrêt traductionnel médié par Nsp1 par les coronavirus. Crédit d’image : Jérôme-Cronenberger / Shutterstock.com
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Sommaire
Arrière-plan
L’infection par des membres du genre Betacoronavirus (β-CoV) provoque de graves maladies respiratoires chez l’homme. Une région non traduite 5′ coiffée (5’UTR) marque le début du génome β-CoV d’environ 30 kilobases (kb), qui contient plusieurs cadres de lecture ouverts (ORF) codant pour des protéines et se termine par un 3’UTR polyadénylé.
De nombreux Nsps contribuent collectivement à l’infection virale par le biais de mécanismes peu clairs. Ainsi, mieux comprendre ces mécanismes pourrait accélérer le développement de nouvelles thérapeutiques.
Le SARS-CoV-2 Nsp1 CTD se lie à la région d’entrée du canal de l’acide ribonucléique messager (ARNm) sur la sous-unité 40S, où il se heurte stériquement à l’ARNm et inhibe la traduction. On ne sait toujours pas si les protéines Nsp1 d’autres β-CoV partagent cette action mécaniste.
À propos de l’étude
Dans l’étude actuelle, les protéines Nsp1 de trois β-CoV représentatifs ont été sélectionnées. Ceux-ci comprenaient le sous-genre Sarbecovirus du SARS-CoV-2, le sous-genre Merbecovirus du MERS-CoV et le Bat-Hp-CoV. Bat-Hp-CoV, qui est le seul membre du sous-genre Hibecovirus, a été sélectionné car il se lie au ribosome humain.
Un objectif clé de cette étude est d’obtenir des preuves biochimiques et structurelles démontrant que Nsp1 de tous les β-CoV sélectionnés inhibe la traduction des ARNm hôtes en se liant au canal ARNm de la sous-unité ribosomale 40S. À cette fin, des analyses structurelles et moléculaires appariées ont été utilisées pour montrer que le domaine N-terminal (NTD) de Bat-Hp-CoV Nsp1 se lie au centre de décodage de la sous-unité 40S.
Principales conclusions
La liaison du Nsp1 CTD au canal d’ARNm de la sous-unité 40S s’est avérée être le mécanisme conservé. En outre, l’évasion de l’inhibition de la traduction médiée par Nsp1 par les ARNm a également été documentée. De plus, la liaison du NTD insaisissable de Nsp1 au centre de décodage de la sous-unité 40S a été visualisée en utilisant la protéine Bat-Hp-CoV comme système modèle.
Bien que seul le NTD pour Bat-Hp-CoV Nsp1 ait été visualisé, les données biochimiques suggèrent que les Nsps de tous les β-CoV sélectionnés provoquent des effets mécanistes sur la traduction et le mode de liaison. In vitro les expériences de traduction ont montré que le NTD et le CTD contribuent de manière significative à l’inhibition de la traduction dans tous les systèmes viraux testés. De plus, les régions de Nsp1 responsables des interactions ribosomiques semblent cruciales pour la traduction sélective des ARNm viraux.
L’évaluation des occupations relatives des domaines Nsp1 sur la sous-unité 40S a révélé que Nsp1 forme une interaction bipartite avec la sous-unité 40S. Le CTD de Nsp1 semble se lier au canal d’entrée de l’ARNm 40S avec une haute affinité. Ces résultats sont cohérents avec un modèle précédent dans lequel le domaine CTD ancre la protéine sur la sous-unité 40S, et le Nsp1 NTD échantillonne rapidement le centre de décodage 40S.
Les MTN Nsp1 et les ARNm viraux ont d’abord co-évolué et éludé l’inhibition de la traduction en faisant correspondre les protéines Nsp1 des trois virus à leurs ARNm viraux correspondants.
L’étape suivante a été la perte de la fonction d’évasion de la traduction, qui a été causée par la mutation des nucléotides critiques dans la tige-boucle de l’un des 5’UTR viraux ou des résidus conservés de Nsp1 NTD. Ainsi, le potentiel inhibiteur de Nsp1 est probablement réduit si les ARNm viraux entrent en compétition avec la sous-unité 40S pour interagir avec le Nsp1 NTD et bloquer son hébergement dans le centre de décodage.
conclusion
Une limitation fondamentale de cette étude est qu’une interaction entre l’ARNm viral et le Nsp1 NTD lié au ribosome n’a pas encore été observée directement. Néanmoins, le cadre fourni ici rationalise une quantité importante de littérature scientifique sur le rôle de Nsp1.
Ces découvertes fournissent également la base pour une enquête supplémentaire sur la façon dont les coronavirus, en utilisant la synthèse des protéines virales, équilibrent la suppression de la réponse immunitaire de l’hôte. Des recherches futures sont nécessaires pour développer ces découvertes afin de développer à terme des thérapies antivirales efficaces ciblant l’activité de Nsp1 à travers les bêtacoronavirus.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
