Les racines génétiques d'une maladie ou d'un trouble ne se transforment pas toujours en caractéristiques cliniques claires et facilement diagnostiquées. Même si un parent et un enfant ont le même marqueur génétique impliqué dans un résultat, comme l'autisme, un seul peut présenter cliniquement ou il peut tous deux présenter des caractéristiques extrêmement différentes. En effet, un seul gène n'explique pas pleinement la cause d'une maladie ou de ses caractéristiques cliniques, selon une équipe internationale dirigée par des chercheurs de Penn State. Ils ont récemment constaté que la constellation de multiples changements génétiques dispersés dans l'ADN d'une personne – le fond génétique de la personne – joue un rôle clé dans le développement de troubles complexes.
L'étude, publiée aujourd'hui (7 octobre) dans la revue Cellulea également détaillé comment le biais implicite dans la sélection des échantillons de recherche génétique peut masquer la nature compliquée et variée des troubles génétiques.
Certaines maladies génétiques sont relativement simples, avec une relation essentiellement un à un entre la présence d'une variante génétique – ou un changement dans l'ADN d'une personne qui diffère entre les personnes – et la manifestation du trait. Cependant, de nombreux traits sont plus complexes. Nous savons, par exemple, que la plupart des variantes de la maladie contribuent à une variété de résultats cliniques, même chez les individus portant la même variante. Dans cette étude, nous avons recherché des modèles de variantes secondaires qui pourraient aider à expliquer cela et finalement guider le développement de thérapies plus efficaces – potentiellement personnalisées -. «
Santhosh Girirajan, T. Ming Chu Professeur de génomique et chef du Département de biochimie et de biologie moléculaire du Penn State Eberly College of Science et auteur correspondant du journal
Les variantes génétiques peuvent prendre de nombreuses formes différentes. Par exemple, une seule lettre de l'alphabet d'ADN peut être mal avérée, comme une faute de frappe; Ou des mots entiers, des phrases ou même des chapitres peuvent être supprimés ou insérés là où ils n'appartiennent pas. Souvent, les variantes ont peu d'effet ou passent inaperçues, mais parfois une variante perturbe quelque chose de nécessaire, conduisant à une maladie ou à d'autres anomalies de développement. Les variantes primaires sont généralement celles qui ont été précédemment associées à une caractéristique clinique et peuvent être utilisées diagnostiquement. Cependant, ils ne fonctionnent souvent pas seuls, et leur impact peut être influencé par des variantes secondaires – les changements trouvés ailleurs dans l'ADN d'une personne – selon Girirajan.
Girirajan et son équipe ont disséqué le rôle des variantes génétiques secondaires qui peuvent modifier comment une variante primaire peut ou non conduire à des résultats cliniques spécifiques. Étant donné que les variantes secondaires sont uniques à chaque personne, les chercheurs ont déclaré qu'un modèle « multi-coup » peut aider à expliquer comment la variabilité des symptômes associés à une variante principale résulte de l'architecture génomique individuelle d'une personne.
« Nos travaux antérieurs ont suggéré qu'une variante primaire sensibilise un individu pour la maladie, et le résultat clinique est déterminé par des« coups »secondaires ailleurs dans le génome», a déclaré Girirajan. « Cependant, il n'est pas entièrement compris comment des classes de variantes spécifiques modifient les caractéristiques cliniques à travers différentes méthodes de vérification – comment les cohortes des échantillons sont sélectionnées et étudiées – et des contextes variants primaires. »
Dans les études génétiques, les chercheurs peuvent sélectionner des cohortes d'intérêt dans des pools qui ont été développés à diverses fins. Par exemple, un pool peut ne comprendre que des familles qui ont subi des tests génétiques parce qu'ils ont un enfant avec un retard de développement. Une autre piscine peut comprendre principalement des individus en bonne santé, tels que les biobanques représentatifs nationaux ou internationaux. Encore une autre piscine peut contenir des personnes avec une caractéristique clinique spécifique, peu importe leurs autres présentations cliniques.
Dans cette étude, l'équipe a constaté que la relation entre les variantes primaires et secondaires différait selon qu'elle avait vérifié leur cohorte d'étude à partir d'un pool d'individus principalement en bonne santé ou d'un bassin d'individus inclus pour avoir des caractéristiques cliniques similaires, telles que l'autisme.
Pour étudier à la fois comment l'interaction des variantes et la sélection de cohorte informent les résultats cliniques, l'équipe s'est concentrée sur les individus ayant la suppression d'une section de chromosome 16 – appelé 16p12.1 en référence à son emplacement sur le chromosome – associé à une variété de traits, y compris le retard de développement, l'autisme et les troubles psychiatriques. Cette suppression est diagnostiquée via des tests génétiques, selon les chercheurs, qui ont noté que même si un parent et un enfant portent tous deux la suppression, ils éprouvent souvent des caractéristiques différentes. Par exemple, lorsqu'un enfant présente de graves retards de développement, le parent peut présenter des caractéristiques psychiatriques telles que la dépression ou l'anxiété.
« Cela nous donne l'occasion de demander quels autres facteurs génétiques contribuent aux différents résultats de la suppression 16p12.1 que nous voyons entre les individus », a déclaré Corrine Smolen, étudiante diplômée du programme de bioinformatique et de génomique à Penn State et co-premier auteur de l'article. « Dans le passé, nous avons montré que le fait d'avoir un niveau généralement plus élevé de variantes de fond en plus de la suppression conduit à des traits plus graves, mais nous voulions voir si nous pouvions identifier les modèles entre les types de variantes d'un individu et leurs caractéristiques cliniques spécifiques. »
L'équipe a recruté une cohorte de 442 personnes de 124 familles avec au moins un enfant ayant des retards de développement et connu pour avoir la suppression 16p12.1. Les chercheurs ont utilisé des séquences de génome entières et des dossiers médicaux de cette cohorte pour évaluer 17 classes de variantes secondaires et ont constaté que certains types de variantes influençaient le risque de caractéristiques cliniques spécifiques. Par exemple, les enfants de l'échantillon avec une expansion dans un type de variant appelé une courte répétition en tandem – où la même courte séquence d'ADN se trouve consécutive dans le génome et le nombre de copies de la séquence peut changer lorsqu'elle est passée du parent à l'enfant – avait un risque plus élevé de développer des caractéristiques du système nerveux en plus du retard de développement.
Les chercheurs ont également comparé cette cohorte de familles avec une cohorte d'individus avec la suppression trouvée dans une sélection de grandes biobanques de population, dont certaines contiennent principalement des individus en bonne santé et certains qui incluent des individus vérifiés pour les caractéristiques de l'autisme.
« Nous constatons une différence claire dans la relation entre les variantes primaires et secondaires en fonction de la façon dont les individus ayant une suppression ont été déterminés », a déclaré Girirajan. « Les personnes de la population générale présentent différents modèles de variantes secondaires et de caractéristiques cliniques que les enfants ayant des retards de développement. »
Bien que ces résultats limitent la généralisation des modèles de variantes primaires et secondaires avec des résultats cliniques à travers les cohortes, la compréhension de cette variation pourrait aider à guider les études futures et à aider au développement d'approches médicales personnalisées pour traiter les traits complexes, ont déclaré les chercheurs.
« C'est ce qui rend les traits complexes si difficiles à étudier », a déclaré Girirajan. « Bien que nous ayons encore beaucoup à apprendre, nos résultats suggèrent que les stratégies de traitement doivent considérer plus que la variante principale. Au lieu de cela, nous devons adopter une approche plus complète qui considère les caractéristiques ou les caractéristiques cliniques de chaque personne et leur ensemble unique de variantes secondaires. »
En plus de Girirajan et Smolen, les membres de l'équipe de recherche de Penn State comprennent les étudiants diplômés Matthew Jensen, Anastasia Tyryshkina, Lucilla Pizzo, Jiawan Sun, Serena Noss, Deepro Banerjee et Vijay Kumar Pounraja; Hyebin Song, professeur adjoint de statistiques; et les techniciens de recherche Laura Rohan et Emily Huber. Une liste complète des auteurs et de leurs affiliations, représentant 31 institutions de 10 pays, peut être trouvée dans le document.
Les États-Unis National Institutes of Health et les Penn State Huck Institutes of the Life Sciences ont financé la recherche. Le projet a également reçu un financement des universités associées à Oak Ridge en vertu d'un accord avec la National Library of Medicine pour l'analyse de toutes les données américaines, l'Agence de la Fulbright Commission Uruguay-nationale pour la recherche et l'innovation, la Swiss National Science Foundation et le National Institute for Health and Care Research-Manchester Biomedical Research Center.
