Dans une étude récente publiée dans le Cerveau journal, des chercheurs aux États-Unis ont analysé la lésion neurovasculaire dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude : Lésion neurovasculaire avec activation du complément et inflammation dans le COVID-19. Crédit d’image : DOERS / Shutterstock
Arrière plan
De nombreux problèmes neurologiques peuvent survenir chez les patients atteints du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2). En effet, 1 à 5% des patients hospitalisés COVID-19 souffrent d’accidents vasculaires cérébraux, certains sans facteurs de risque préexistants. Cependant, on ne sait toujours pas comment le SRAS-CoV-2 provoque des manifestations neurologiques à court et à long terme. En outre, on ne sait pas encore si le SRAS-CoV-2 infecte les cellules cérébrales ou si ces anomalies sont secondaires à des événements déclenchés par le système immunitaire.
À propos de l’étude
L’étude actuelle visait à définir les anomalies neuropathologiques chez les patients COVID-19 et à identifier les processus physiopathologiques à l’origine de ces changements. Les enquêteurs ont effectué des investigations immunohistopathologiques et virologiques complètes sur des tissus cérébraux d’autopsie de patients COVID-19 décédés.
Les scientifiques ont évalué neuf patients COVID-19 décédés au cours de la première vague de COVID-19 entre mars et juillet 2020. L’infection par le SRAS-CoV-2 a été confirmée lors d’un dépistage post-mortem ou ante-mortem. De plus, ils ont effectué une évaluation descriptive des variations pathologiques et des évaluations quantitatives de l’infiltrat et des modifications vasculaires.
Dans la présente étude d’autopsie cérébrale, l’équipe a utilisé l’immunohistochimie pour décrire la pathologie vasculaire, les altérations neuro-inflammatoires et les réactions immunitaires humorales et cellulaires. Les tissus cérébraux autopsiés, y compris les lobes temporaux et frontaux, le bulbe olfactif, les ganglions de la base, le thalamus, l’hippocampe, le mésencéphale, le cervelet, le pont et le bulbe rachidien, ont été soumis à un examen immunohistochimique.
Les chercheurs ont exploré si une déficience vasculaire pouvait être associée à un dysfonctionnement des cellules endothéliales. De plus, ils ont recherché l’accumulation d’immunoglobulines pour évaluer si la compromission des cellules endothéliales serait un processus déclenché par le système immunitaire.
Résultats, discussions et conclusions
Collectivement, plusieurs grandes protéines, comme l’immunoglobuline M (IgM), qui ne traversent généralement pas la barrière hémato-encéphalique, étaient présentes dans les zones périvasculaires des patients COVID-19 décédés, ce qui a montré la détérioration de l’intégrité vasculaire chez ces patients. Des niveaux élevés de fibrinogène ont été observés à proximité des vaisseaux sanguins, les concentrations diminuant progressivement à mesure que la distance par rapport au système vasculaire augmentait, indiquant une barrière hémato-encéphalique poreuse. De plus, les indicateurs de lésions vasculaires étaient plus fréquents dans le cerveau postérieur.
Les cellules endothéliales abritaient des titres élevés de molécule d’adhésion des cellules endothéliales plaquettaires 1 (PECAM-1) ; cependant, la cause de PECAM-1 accrue est inconnue. Notamment, l’étude a révélé que le PECAM-1 sert d’adhérent pour les plaquettes et leurs agrégats attachés aux cellules endothéliales.
Les plaquettes stimulées ont parfois conduit à l’obstruction des minuscules vaisseaux sanguins, confirmée par les données de transcriptomique spatiale. Les gènes du facteur tissulaire (TF) et du CD74 aident à distinguer les patients COVID-19 des témoins et contribuent au développement des thrombus.
Par rapport aux témoins, les patients COVID-19 présentaient des niveaux plus élevés de voies de signalisation pour le sémaphore et l’inhibiteur de dissociation du diphosphate de guanosine homologue ras (RhoGDI), qui est en corrélation avec la perméabilité vasculaire. Ces inférences représentaient les micro-infarctus observés en imagerie par résonance magnétique (IRM) de certains patients atteints du SRAS-CoV-2.
Fait intéressant, l’équipe a découvert 25 gènes associés à l’angiogenèse exprimés de manière contrastée dans le cerveau des patients COVID-19, ce qui correspondait aux travaux antérieurs sur les poumons. Ils ont également identifié une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans l’angiogenèse. Les résultats histopathologiques étaient comparables à ces dérégulations des gènes vasculaires.
Les cellules endothéliales et les agrégats plaquettaires possédaient des masses d’IgM et d’IgG co-localisées avec de nombreux composants de la cascade du complément. L’existence de C4d, C1q et C5b-9 étaient des indications d’un réseau de complément classique activé. L’équipe a également découvert le dépôt C1q et C3 dans les macrophages et les cellules endothéliales, provoqué par la protéine SARS-CoV-2 spike (S).
L’immunohistochimie a révélé des infiltrats cellulaires de macrophages, de lymphocytes T CD8+ et CD4+ chez les patients COVID-19, conformément aux rapports précédents. De même, les données de transcriptomique spatiale ont montré que les zones à fortes concentrations de cellules PECAM-1+ ou CD45+, telles que RhoGDI, stimulaient les voies de signalisation engagées dans la migration ou le trafic de ces cellules.
Malgré la faible quantité de cellules T, les cellules CD8 + dépassaient les cellules CD4 + et les cellules B étaient relativement rares, ce qui montre que les infiltrats inflammatoires étaient secondaires à la libération de protéines sériques dans la zone périvasculaire puisque les macrophages servent de charognards et aident à la procédure de réparation.
Les neurones et la glie ont absorbé des protéines sériques comme le complément et le fibrinogène. De même, l’astrocytose était plus fréquente dans les domaines périvasculaires, indiquant que cette affection était associée à des lésions vasculaires. Le cervelet et d’autres zones du cerveau postérieur ont subi une déplétion multifocale de neurones.
La sirtuine et d’autres gènes et voies de signalisation liés au stress oxydatif et à l’altération de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ont été augmentés dans le COVID-19. Fait intéressant, la plupart des observations pathologiques étaient plus fréquentes dans le cerveau postérieur, conformément aux rapports antérieurs, bien que la raison soit encore incertaine.
Fait important, cinq participants à l’étude sont décédés subitement, la majorité alors qu’ils dormaient, donc même si la dysautonomie ou l’arythmie cardiaque ont pu jouer un rôle, l’apnée centrale doit être prise en compte. Selon les données de transcriptomique spatiale, la plupart des voies régulées différemment étaient liées à la réaction immunitaire.
Les auteurs ont suggéré que la cytotoxicité déclenchée par les anticorps ciblant les cellules endothéliales entraînait probablement une neuroinflammation, une fuite vasculaire, une agrégation plaquettaire et des lésions neuronales.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont illustré que les complexes immuns accompagnant l’activation du complément endommageant la microvascularisation étaient la principale cause d’effondrement de la barrière hémato-encéphalique, de microthromboses, d’inflammation périvasculaire et de lésions neuronales chez les patients atteints du SRAS-CoV-2. Les auteurs ont proposé que ces événements aient largement influencé les symptômes neurologiques trouvés dans le COVID-19 aigu et probablement dans le long-COVID. Il est important de noter que les découvertes actuelles ont indiqué le besoin de modalités thérapeutiques ciblant le développement du complexe immun.
