Afin d'accélérer le développement systématique des médicaments, l'équipe MX du Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) et le Drug Design Group de l'Université de Marburg ont créé une nouvelle bibliothèque de substances. Il se compose de 1103 molécules organiques qui pourraient être utilisées comme blocs de construction pour de nouveaux médicaments. L'équipe MX a maintenant validé cette bibliothèque en collaboration avec le groupe FragMAX de MAX IV. La bibliothèque de substances du HZB est disponible pour la recherche dans le monde entier et joue également un rôle dans la recherche de substances actives contre le SRAS-CoV-19.
Pour que les médicaments soient efficaces, ils doivent généralement s'accrocher aux protéines de l'organisme. Comme une clé dans une serrure, une partie de la molécule de médicament doit s'insérer dans des cavités ou des cavités de la protéine cible. Depuis plusieurs années, l'équipe du département de cristallographie macromoléculaire (MX) de HZB dirigée par le Dr Manfred Weiss et du Drug Design Group dirigé par le professeur Gerhard Klebe (Université de Marburg) travaille donc à la constitution de ce qui est connu. sous forme de bibliothèques de fragments. Il s'agit de petites molécules organiques (fragments) avec lesquelles les cavités fonctionnellement importantes à la surface des protéines peuvent être sondées et cartographiées. Les cristaux de protéines sont saturés de fragments puis analysés à l'aide d'une puissante lumière à rayons X.
Cela permet d'obtenir des informations structurelles tridimensionnelles à des niveaux de résolution atomique. Entre autres choses, il est possible de savoir dans quelle mesure un fragment de molécule spécifique se connecte à la protéine cible. Le développement de ces bibliothèques de substances a eu lieu dans le cadre du projet de recherche conjoint Frag4Lead et a été financé par le ministère fédéral allemand de l'Éducation et de la Recherche (BMBF).
L'équipe MX (MX signifie Macromolecular Crystallography) a maintenant publié la conception d'une bibliothèque de fragments chimiquement diversifiée appelée bibliothèque « F2X-Universal », qui comprend 1103 composés. Une sélection représentative de 96 composés a été extraite de cette bibliothèque, appelée écran d'entrée F2X. En cours de publication de la bibliothèque, cette sélection a été testée et validée avec succès par l'équipe MX du HZB à la source de rayons X MAX IV à Lund, en Suède et à BESSY II.
Dans l'étude, les équipes HZB et MAX IV ont vérifié l'efficacité de la bibliothèque F2X Entry en criblant l'endothiapepsine et le complexe protéique Aar2 / RnaseH comme enzymes cibles. Dans l'étape suivante, l'équipe MX utilisera l'intégralité de la bibliothèque universelle.
Pour la présente étude, les experts en criblage de fragments de HZB – BESSY II ont travaillé en étroite collaboration avec l'équipe de projet FragMAX de MAX IV. Cela a permis aux deux partenaires de développer davantage leurs propres plateformes technologiques et de les utiliser pour l'imagerie des surfaces fonctionnelles de différentes protéines. Ce sera une excellente base pour une future collaboration entre MAX IV et HZB. «
Dr. Uwe Müller de l'équipe MX à HZB
Dr. Uwe Müller a aidé à installer les trois lignes de lumière MX à BESSY II ainsi que la ligne de lumière BioMAX à MAX IV
La source:
Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie
Référence de la revue:
Wollenhaupt, J., et al. (2020) F2X-Universal et F2X-Entry: Bibliothèques de composés structurellement divers pour le criblage de fragments cristallographiques. Structure. doi.org/10.1016/j.str.2020.04.019.
