Parmi les immunothérapies disponibles, l’utilisation des cellules « CAR-T » s’avère extrêmement efficace contre certains cancers du sang, mais seulement chez la moitié des patients. L’une des principales raisons en est le dysfonctionnement prématuré de ces cellules immunitaires, qui ont été artificiellement modifiées in vitro. Une équipe des Universités de Genève (UNIGE), de Lausanne (UNIL), des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), faisant partie du Centre suisse de cancérologie Léman (SCCL), a découvert comment prolonger la fonctionnalité des cellules CAR-T. En inhibant un mécanisme métabolique très spécifique, l’équipe a réussi à créer des cellules CAR-T à mémoire immunitaire améliorée, capables de combattre les cellules tumorales beaucoup plus longtemps. Ce sont des résultats très prometteurs, à lire dans la revue Nature.
L’immunothérapie cellulaire CAR-T consiste à prélever des cellules immunitaires – généralement des lymphocytes T – d’une personne atteinte d’un cancer, à les modifier en laboratoire pour augmenter leur capacité à reconnaître et à combattre les cellules tumorales, puis à les réadministrer au patient. Cependant, comme pour d’autres types d’immunothérapies, de nombreux patients ne répondent pas au traitement ou rechutent.
« Les cellules CAR-T doivent être massivement multipliées avant de pouvoir être administrées », explique Mathias Wenes, chercheur qui a coordonné ces recherches dans le laboratoire du Pr Denis Migliorini, Département de médecine de la Faculté de médecine et Département d’oncologie de l’UNIGE. un voyou. « Mais l’histoire pathologique du patient, combinée au processus d’amplification, épuise les cellules : elles atteignent un état de différenciation terminale qui précipite la fin de leur cycle de vie sans leur laisser le temps d’agir sur la durée. »
Sommaire
Un mécanisme commun aux cellules cancéreuses et aux cellules immunitaires
En l’absence d’oxygène, les cellules cancéreuses ont recours à un mécanisme de survie très spécifique : elles métabolisent l’acide aminé glutamine comme source d’énergie alternative grâce à une réaction chimique appelée « carboxylation réductrice ».
Les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses ont un métabolisme assez similaire, ce qui leur permet de proliférer très rapidement. Nous avons en effet découvert ici que les lymphocytes T utilisaient également ce mécanisme.
Alison Jaccard, doctorante au laboratoire du professeur Ping-Chih Ho au département d’oncologie UNIL-CHUV et première auteure de l’étude
Pour étudier le rôle de la carboxylation réductrice, les scientifiques ont inhibé ce mécanisme dans les cellules CAR-T dans des modèles murins de leucémie et de myélome multiple, deux cancers du sang. « Nos cellules CAR-T modifiées se sont multipliées normalement et n’ont pas perdu leur capacité d’attaque, ce qui indique que la carboxylation réductrice n’est pas indispensable pour elles », résume Mathias Wenes.
Des souris guéries avec ces CAR-T
De plus, les souris ainsi traitées ont été pratiquement guéries de leur cancer, un résultat bien au-delà des attentes de l’équipe de recherche. « Sans carboxylation réductrice, les cellules ne se différencient plus autant et conservent plus longtemps leur fonction anti-tumorale. Et même, et c’est le cœur de notre découverte, ils ont tendance à se transformer en lymphocytes T mémoire, un type de cellule immunitaire qui conserve la mémoire des éléments tumoraux qu’il faut attaquer. »
Les lymphocytes T mémoire jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire secondaire. Ils conservent la mémoire des agents pathogènes précédemment rencontrés et peuvent se réactiver lors de leur réapparition – comme dans le cas d’un virus, mais aussi dans le cas d’agents pathogènes tumoraux – offrant une protection immunitaire beaucoup plus durable. « Le même principe s’applique aux cellules CAR-T : plus le nombre de cellules mémoire est élevé, plus la réponse antitumorale est efficace et meilleurs sont les résultats cliniques. L’état de différenciation des cellules CAR-T est donc un facteur clé dans la réussite du traitement. »
Une discussion croisée entre le métabolisme et l’expression des gènes.
Déplié, l’ADN contenu dans chacune de nos cellules mesurerait environ deux mètres de longueur. Pour s’insérer dans le minuscule noyau cellulaire, elle est condensée autour de protéines appelées histones. Pour que la transcription des gènes se produise, des régions spécifiques de l’ADN doivent être déballées, ce qui se produit en modifiant les histones. Lorsque les lymphocytes T sont activés, des modifications des histones ont lieu qui, d’une part, condensent l’ADN et empêchent la transcription des gènes assurant la longévité, tandis que d’autre part s’ouvrent et permettent la transcription des gènes responsables de leur fonction inflammatoire et tueuse. La carboxylation réductrice agit directement sur la génération de métabolites, petits éléments chimiques qui modifient les histones, pour influencer l’empaquetage de l’ADN et empêcher l’accessibilité aux gènes de longévité. Son inhibition maintient l’ouverture de ces gènes et favorise leur transformation en CAR-T à mémoire de longue durée.
Bientôt une application clinique ?
L’inhibiteur utilisé par les scientifiques pour bloquer la carboxylation réductrice est un médicament déjà approuvé pour le traitement de certains cancers. « Nous proposons donc de le repositionner afin d’étendre son utilisation et de produire in vitro des cellules CART plus puissantes. Bien entendu, leur efficacité et leur sécurité doivent être testées dans le cadre d’essais cliniques, mais nous avons de très bons espoirs ! », concluent les auteurs.
Un exemple de ce que le Centre Suisse de Cancer Léman peut réaliser
Cette œuvre potentiellement traduisible n’aurait jamais été possible sans le réseau mis en place par la SCCL. En effet, les laboratoires de pas moins de quatre instituts lémaniques se sont associés pour mener à bien ce projet impactant : l’UNIL, le CHUV, l’UNIGE et les HUG. L’alliance entre ces institutions favorise les collaborations entre groupes qui permettent des synergies dans des domaines complémentaires (métabolisme tumoral, onco-immunologie, ingénierie des cellules immunitaires).
