Des chercheurs de la faculté de médecine de Drexel ont identifié de nouveaux médicaments qui ont montré un succès précoce dans la réduction des tumeurs cancéreuses du sein qui ont métastasé dans le cerveau. Cette découverte marque la première fois que le ciblage d'une enzyme métabolique clé dans les cellules cancéreuses du cerveau a réduit les tumeurs dans un modèle murin. Ces résultats, qui pourraient déboucher sur des thérapies plus efficaces contre les métastases cérébrales du cancer du sein, ont été récemment publiés dans la revue Frontières de la pharmacologie.
La croissance des tumeurs cérébrales dépend de la conversion d'une source d'énergie pour le cerveau, appelée acétate, en acétyl-CoA – une molécule impliquée dans les réactions biochimiques des glucides, des protéines et du métabolisme et qui aide à la production d'énergie – ; en utilisant une enzyme appelée acétyl-CoA synthétase 2, ou ACSS2.
Grâce à ces connaissances, l’équipe de Drexel a utilisé des modèles informatiques pour identifier des composés médicamenteux stables capables de franchir la barrière hémato-encéphalique (un obstacle majeur auquel sont confrontées de nombreuses options médicamenteuses existantes pour les patients atteints de cancer), de se lier à l’ACSS2, de bloquer sa fonction et de réduire les tumeurs dans le cerveau.
Les inhibiteurs actuellement disponibles ne sont pas très efficaces ou n'atteignent pas le cerveau. Ces travaux en sont encore à leurs débuts, mais nous constatons que ces nouveaux composés traversent la barrière hémato-encéphalique et privent les tumeurs d'une source d'énergie essentielle.
Dr Mauricio Reginato, auteur principal, professeur et directeur du département de biochimie et de biologie moléculaire de la faculté de médecine
En laboratoire, les composés, connus sous le nom d'AD-5584 et AD-8007, ont tué de manière sélective les cellules cancéreuses et bloqué la croissance tumorale dans des modèles animaux, ainsi que réduit l'acétyl-CoA et les lipides dont les cellules cancéreuses dépendent pour leur survie et leur croissance.
« Nos modèles informatiques prédictifs nous ont aidés à identifier deux inhibiteurs de l'ACSS2 qui présentaient une stabilité et d'importantes propriétés médicamenteuses parmi un ensemble d'autres molécules », a déclaré l'auteur principal Alexej Dick, MBA, PhD, professeur adjoint à la faculté de médecine. « Nous avons pu vérifier le succès et la puissance prédictive de notre pipeline informatique en laboratoire et avons constaté une bonne corrélation avec nos prédictions. C'est essentiel et très utile pour développer davantage ces médicaments dans une gamme cliniquement pertinente. »
Reginato, qui est également responsable du programme d'oncologie translationnelle et cellulaire au Sidney Kimmel Cancer Center Research Consortium, a contacté Nicole Simone, docteure en médecine, professeure et radio-oncologue au Sidney Kimmel Cancer Center de l'université Thomas Jefferson, pour tester la combinaison de ces inhibiteurs avec la radiothérapie sur des tranches de cerveau contenant des cellules cancéreuses. Les collègues ont découvert que les inhibiteurs fonctionnent bien de concert avec la radiothérapie pour détruire les tumeurs et bloquer leur croissance.
Environ 10 à 15 % des patientes atteintes d’un cancer du sein de stade IV développent des métastases cérébrales, un terme utilisé lorsque les cellules cancéreuses se propagent dans le cerveau, et plus de huit patientes sur 10 atteintes de métastases cérébrales reçoivent un diagnostic de maladie en phase terminale dans l’année suivant leur diagnostic.
Le traitement de ces tumeurs par chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie peut endommager les tissus cérébraux sains et ne détruit pas entièrement la tumeur. Hormis quelques médicaments de chimiothérapie, il existe peu de médicaments anticancéreux efficaces capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. Cette même barrière de vaisseaux sanguins et de tissus qui protège un cerveau sain des bactéries responsables des infections constitue également l'obstacle largement impénétrable auquel sont confrontés les médicaments anticancéreux existants.
Les auteurs travaillent à l'optimisation de ces composés dans l'espoir de mener un essai clinique sur des patients dans les prochaines années pour déterminer les éventuelles toxicités de ces nouveaux inhibiteurs de l'ACSS2, le dosage approprié et voir si l'utilisation de ce médicament permet aux patients d'utiliser moins de radiations. L'équipe de recherche détient actuellement un brevet, est à la recherche d'un autre pour des composés plus récents et étudie la création d'une start-up pour développer davantage les inhibiteurs.
En 2022, 42 211 femmes sont décédées d'un cancer du sein, selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies. Une femme sur huit développera un cancer du sein, selon la National Breast Cancer Foundation.
Les travaux actuels s’appuient sur des recherches antérieures de Reginato et de ses collègues sur le rôle essentiel de cette protéine ACSS2 dans les tumeurs du cerveau.
« Nous savions que ces médicaments tuaient les cellules cancéreuses, mais le mécanisme que nous avons découvert est assez intéressant », a déclaré Reginato. « Il provoque la ferroptose, une forme relativement nouvelle de mort cellulaire, découverte il y a seulement une dizaine d'années, qui endommage la membrane d'une cellule, ce qui provoque une fuite de tout le contenu de la cellule et une réponse immunitaire. Les cellules immunitaires voient le contenu de la cellule s'échapper et tout médicament qui provoque ce type de mort cellulaire et de réponse immunitaire peut également sensibiliser à la radiothérapie ou à l'immunothérapie. »
Les thérapies immunitaires actuellement disponibles et approuvées par la FDA fonctionnent bien dans les cancers « chauds », grâce aux antigènes présents à la surface des cellules cancéreuses qui permettent aux cellules immunitaires de reconnaître et d’attaquer plus facilement les tumeurs. En revanche, les cancers « froids » empêchent les cellules immunitaires de pénétrer dans les tumeurs. L’ajout de ces médicaments pourrait donc un jour répondre à un besoin crucial dans le cancer du sein et d’autres cancers.
« Nous prévoyons actuellement de tester si ces nouveaux médicaments peuvent transformer les métastases cérébrales du cancer du sein en une tumeur « chaude » et ainsi créer une synergie avec l'immunothérapie et la radiothérapie dans des modèles précliniques », a déclaré Reginato.
En plus de Reginato et Dick, les autres auteurs de l'article incluent l'auteur principal Emily M. Esquea, Lorela Ciraku, Riley G. Young, Jessica Merzy, Alexandra N. Talarico, Nusaiba N. Ahmed, Mangalam Karuppiah, Anna Ramesh, Adel A. Rashad, Simon Cocklin et Joris Beld de Drexel, Adam Chatoff, Claudia V. Crispim et Nathaniel W. Snyder de l'Université Temple et Nicole L. Simone du Sydney Kimmel Cancer Center de l'Université Thomas Jefferson.
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