Lorsque les signaux de douleur sont transmis au système nerveux, des protéines appelées canaux calciques jouent un rôle clé. Des chercheurs de l'Université de Linköping, en Suède, ont désormais identifié l'emplacement exact d'un canal calcique spécifique, ajustant ainsi la force des signaux de douleur. Ces connaissances peuvent être utilisées pour développer des médicaments contre la douleur chronique qui sont plus efficaces et entraînent moins d’effets secondaires.
Les sensations de douleur et autres informations sont principalement transmises par notre système nerveux sous forme de signaux électriques. Pourtant, à des moments décisifs, ces informations sont converties en signaux biochimiques, sous forme de molécules spécifiques. Pour développer de futurs médicaments contre la douleur, les chercheurs doivent comprendre les détails de ce qui se passe au niveau moléculaire lorsque les signaux de douleur sont convertis d’une forme à une autre.
Lorsque le signal électrique atteint l’extrémité d’une cellule nerveuse, il est converti en signal biochimique, sous forme de calcium. À son tour, une augmentation du calcium déclenche la libération de molécules de signalisation appelées neurotransmetteurs. Ce signal biochimique est reçu par la cellule nerveuse suivante, qui reconvertit le signal en électricité. Tout au long de cette chaîne de transfert d’informations dans le système nerveux, une classe de protéines présente un intérêt particulier : les canaux calciques sensibles au potentiel. Ces canaux sont comme des machines moléculaires qui détectent les signaux électriques puis s’ouvrent pour permettre au calcium de circuler dans la cellule nerveuse.
Dans la présente étude, des chercheurs de l’Université de Linköping se sont concentrés sur un type spécifique de canal calcique appelé CaV2.2, impliqué dans la transmission des signaux de douleur. En fait, ces canaux sont plus actifs lors de douleurs chroniques. Ils sont spécifiquement situés aux extrémités des cellules nerveuses sensorielles.
Les médicaments qui atténuent leur activité réduisent la transmission des signaux de douleur des cellules nerveuses sensorielles au cerveau. De tels médicaments existent, mais il y a un problème : un médicament qui bloque complètement le CaV2.2 a des effets secondaires si graves qu’il doit être administré directement dans le liquide céphalo-rachidien. Les médicaments qui diminuent le nombre de CaV2.2, comme la gabapentine, ne réduisent pas la douleur chronique de manière très efficace. Une autre classe de médicaments qui exploitent un mécanisme naturel pour diminuer la capacité du CaV2.2 à répondre aux signaux de douleur sont les médicaments opioïdes, comme la morphine et l’héroïne. Bien qu’ils soient très efficaces pour bloquer la douleur, ils créent également une dépendance et peuvent provoquer une dépendance dévastatrice.
« Les canaux calciques sont des cibles thérapeutiques très attractives pour le traitement de la douleur, mais les solutions actuelles sont inadéquates », déclare Antonios Pantazis, professeur agrégé au Département des sciences biomédicales et cliniques de l'Université de Linköping, qui a dirigé l'étude publiée dans la revue Avancées scientifiques.
Les chercheurs ont étudié le mécanisme par lequel les opioïdes diminuent l'activité du CaV2.2. On sait depuis longtemps que les opioïdes libèrent des molécules appelées protéines G, qui se lient directement aux canaux calciques et les rendent « réticents » à s'ouvrir. Mais comment cela se produit-il ?
C'est comme si la signalisation des protéines G obligeait le canal à avoir besoin de plus de « persuasion » – en termes de signaux électriques plus forts – pour s'ouvrir. Dans notre étude, nous décrivons au niveau moléculaire comment cela se fait. »
Antonios Pantazis, professeur agrégé, département des sciences biomédicales et cliniques de l'université de Linköping
Dans le canal calcique se trouvent quatre capteurs de tension qui détectent les impulsions nerveuses électriques. Lorsque la tension est suffisamment élevée, les capteurs de tension se déplacent et ouvrent le canal afin que le calcium puisse circuler. Les chercheurs ont utilisé de minuscules molécules électroluminescentes pour détecter comment ces capteurs de tension se déplacent en réponse à des signaux électriques. Ils ont découvert que les protéines G ont un impact sur le fonctionnement de capteurs de tension spécifiques, mais pas sur d'autres, les rendant plus « réticents » à détecter les signaux électriques.
« Nos découvertes mettent en évidence une partie très spécifique du grand canal calcique que les médicaments de nouvelle génération peuvent cibler pour soulager la douleur de la même manière que les opioïdes. Au lieu de bloquer complètement le canal calcique, ce qui est une méthode moins raffinée, les futurs médicaments peuvent être conçu pour affiner l'activité des canaux calciques dans la signalisation de la douleur », explique Antonios Pantazis.
On espère que les futurs médicaments conçus pour agir sur le canal calcique CaV2.2 pourront avoir un meilleur effet analgésique et moins d’effets secondaires.
La recherche a été financée avec le soutien de la Fondation Knut et Alice Wallenberg par l'intermédiaire du Centre Wallenberg de médecine moléculaire de l'Université de Linköping, de la Fondation suédoise du cerveau, du Conseil suédois de la recherche, de l'Institut national des sciences médicales générales et du Lions Forskningsfond.
