Des chercheurs de l’Université d’Oslo et de l’hôpital universitaire d’Oslo ont découvert, en collaboration avec des collaborateurs internationaux, qu’une petite molécule fabriquée exclusivement par des bactéries intestinales peut activement entraîner des maladies dans les voies biliaires et aggraver la cholangite sclérosante primitive (PSC), une maladie grave du foie et des voies biliaires. Les résultats, publiés dans Métabolisme naturelrenforcent les preuves d’un lien entre les signaux provenant de l’intestin et la progression de la CSP et soulignent les médicaments existants qui pourraient être testés en tant que nouveaux traitements.
La CSP est une maladie chronique et la principale raison de transplantation hépatique en Norvège. Il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux éprouvé susceptible de modifier l’évolution de la maladie.
« Nous avons maintenant de fortes indications selon lesquelles une molécule spécifique provenant des bactéries intestinales contribue à piloter la CSP », déclare le professeur Johannes E. Roksund Hov, de l’Université d’Oslo et de l’hôpital universitaire d’Oslo, et chercheur principal au Centre de recherche norvégien sur la CSP (NoPSC) et à l’Institut de recherche en médecine interne. « L’identification d’une molécule spécifique dérivée de l’intestin qui est à l’origine de maladies nous donne une cible claire et une stratégie à tester. »
Sommaire
Une maladie rare et l’une des principales raisons de transplantation hépatique
La CSP est une maladie rare mais grave qui affecte à la fois le foie et les voies biliaires, les minuscules tubes qui transportent la bile hors du foie. Les voies biliaires deviennent enflammées et se rétrécissent progressivement et cicatrisent. À mesure qu’ils se resserrent, la bile ne peut plus s’écouler correctement, comme un tuyau d’évacuation sous un évier qui se bouche lentement. Lorsque la bile et les déchets s’accumulent, le foie est progressivement endommagé. De nombreux patients développent une cirrhose et une insuffisance hépatique, et une grande partie d’entre eux ont besoin d’une transplantation hépatique dans les 10 à 20 ans suivant le diagnostic. La CSP augmente également le risque de cancer.
« Nous voyons de jeunes adultes avec de jeunes enfants se retrouver soudainement confrontés à un avenir très incertain », explique Hov. « À l’heure actuelle, nous ne disposons pas d’un médicament qui ralentisse clairement la maladie. »
Renforcer la connexion intestin-foie
Les chercheurs du NoPSC soupçonnent depuis longtemps que la CSP est étroitement liée à l’intestin. La plupart des patients atteints de CSP souffrent également d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MII). Au cours des dernières années, Hov et ses collègues ont cartographié la flore intestinale des personnes atteintes de CSP, montrant qu’elle est clairement différente de celle des individus en bonne santé.
Une autre observation importante est que la CSP revient souvent après une transplantation hépatique. « Même lorsque le foie malade est retiré et remplacé par un foie sain, la CSP peut réapparaître dans le nouveau foie », explique Peder Braadland, premier auteur et chercheur postdoctoral au NoPSC. « Cela suggère fortement que quelque chose en dehors du foie est impliqué, et nous soupçonnons depuis longtemps l’intestin. Nos nouveaux résultats soutiennent cette idée beaucoup plus fortement qu’auparavant. »
Une molécule bactérienne se démarque – et les médicaments existants
À l’aide d’analyses sanguines avancées, l’équipe a mesuré plus de 1 000 petites molécules et en a identifié une fabriquée uniquement par des bactéries intestinales. Les patients présentant des taux plus élevés de cette molécule présentaient une maladie plus grave et étaient plus susceptibles de nécessiter une transplantation hépatique. Des expériences sur des souris ont montré que la molécule pouvait déclencher des maladies et aggraver les lésions des voies biliaires, et que le blocage de cette réponse supprimait l’effet nocif.
La molécule active un système cellulaire appelé mTOR, qui régule l’inflammation et la cicatrisation. Les médicaments qui inhibent mTOR sont déjà approuvés et utilisés comme immunosuppresseurs après une transplantation d’organe.
« Comme il existe déjà des médicaments ciblant mTOR, nous pouvons passer relativement rapidement aux études cliniques, en les étudiant avant et après la transplantation. Notre objectif est de voir si ces médicaments peuvent ralentir la progression de la maladie dans la CSP et éventuellement réduire le risque de récidive de la maladie après une transplantation hépatique », explique Hov.
Espoir de progrès d’ici quelques années
Les chercheurs attendent les premières réponses des essais cliniques dans environ cinq ans.
« Pour les personnes atteintes de CSP, même un petit pas en avant compte. Passer d’une absence d’options médicales réelles à une stratégie de traitement réaliste est un changement important, à la fois pour la recherche et, nous l’espérons, pour les patients », déclare Braadland.
