Démêler la complexité de la nature avec l’imagerie moléculaire

Dans cette interview réalisée au Pittcon 2023 à Philadelphie, en Pennsylvanie, nous avons parlé à Ron Heeran, conférencier au James L. Waters Symposium 2023.

Pourriez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours personnel et de ce qui vous a d’abord attiré dans ce domaine ?

Je suis Ron Heeren, professeur distingué d’imagerie moléculaire à l’Université de Maastricht aux Pays-Bas. Je suis également directeur du Maastricht MultiModal Molecular Imaging Institute. J’ai suivi une formation de physicien, puis j’ai développé une carrière en biochimie, et maintenant j’enseigne dans un centre médical.

Je me suis toujours interrogé sur la complexité de la nature. Un de mes héros, Richard Feynman, a dit un jour qu’il fallait s’arrêter et y réfléchir pour vraiment apprécier la complexité de la nature ; le caractère inconcevable de la nature.

J’adore cette citation car elle décrit ce qui m’a poussé à me lancer dans la science : satisfaire ma curiosité et comprendre la complexité du monde qui m’entoure. La beauté de l’imagerie moléculaire est qu’elle fait précisément cela. Il montre le inconcevable complexité de la nature sur une lame de microscope.

Qu’est-ce que la spectrométrie de masse à ions secondaires ?

Le domaine dans lequel je m’engage est l’imagerie moléculaire par spectrométrie de masse. Il existe essentiellement deux façons de générer des images avec un spectromètre de masse. La première consiste à tirer des lasers sur une surface pour évaporer et ioniser des molécules, puis à les analyser dans le spectromètre de masse. La seconde utilise un faisceau d’ions, où un ion primaire génère des ions secondaires qui sont ensuite analysés par un spectromètre de masse.

Ce dernier est le domaine de la spectrométrie de masse des ions secondaires. Dans mon travail, nous utilisons les deux de concert car chaque technologie a des fonctionnalités complémentaires. La beauté du SIMS est qu’il peut atteindre des résolutions spatiales, comme aucune autre technique d’imagerie par spectrométrie de masse.

Qu’est-ce que l’imagerie moléculaire plus largement et quels sont ses avantages ?

L’imagerie moléculaire est une forme de photographie moléculaire où nous prenons des instantanés des molécules sur des surfaces très complexes, telles que des coupes de tissus ou des biopsies de patients cancéreux, des cellules solaires ou même des feuilles sur lesquelles poussent des microbes, et nous essayons de les visualiser.

L’imagerie moléculaire produit une carte ou une photographie de la localisation spatiale des molécules combinée à l’identité des molécules elles-mêmes.

Comment la spectrométrie de masse à ions secondaires peut-elle être utilisée en imagerie moléculaire ?

La beauté de la spectrométrie de masse des ions secondaires réside dans son incroyable résolution spatiale. Ces faisceaux d’ions peuvent être focalisés jusqu’à un point extrêmement petit, jusqu’à 50 nanomètres. Avec l’imagerie moléculaire, nous pouvons générer de très petits pixels, ce qui donne un aperçu de ce qui se passe dans une seule cellule dans le contexte d’un tissu complet.

SIMS apporte essentiellement une résolution spatiale très élevée. Un avantage supplémentaire est que nous pouvons étudier une cellule individuelle, couche par couche, et créer une carte tridimensionnelle de toutes les molécules de cette cellule unique.

Dans quels domaines médicaux les avancées de la pathologie moléculaire numérique peuvent-elles avoir un impact ?

L’imagerie moléculaire fait son entrée dans la pathologie numérique, un pathologiste examinant des images numériques plutôt qu’au microscope. Comme l’imagerie moléculaire à l’aide de spectromètres de masse génère des images numériques, elles peuvent être facilement partagées avec le pathologiste.

Ils peuvent être superposés aux images optiques qu’ils possèdent déjà. Maintenant, le pathologiste peut augmenter sa façon d’aborder le problème avec des informations moléculaires. Un exemple est la détection de cellules tumorales dans un tissu de biopsie. Nous pouvons examiner des coupes de tissus de cartilage de genoux endommagés pour comprendre le processus de guérison et concevoir de nouveaux médicaments.

Nous pouvons examiner des modèles pharmaceutiques et animaux, où nous observons où le médicament se retrouve, comment il est métabolisé et s’il a un effet. Ce sont tous des problèmes dans un contexte spatial. Ces technologies peuvent être appliquées avec une étoile d’or dans la biomédecine et la recherche pharmaceutique.

Comment les technologies d’imagerie innovantes peuvent-elles offrir de nouvelles perspectives sur la complexité de la vie ?

Nous voyons ces images avec plus de détails moléculaires à mesure que nos spectromètres de masse s’améliorent. Certains de ces changements moléculaires qui déclenchent un processus pathologique ou avec lesquels les gens veulent interférer lors de la conception d’un nouveau médicament (pour contourner une maladie) sont liés à des changements moléculaires infimes.

Les spectromètres de masse modernes nous permettent de voir des choses comme des espèces isomères. Ce lipide possède une double liaison très proche du squelette glycérol ou très éloigné, deux structures très différentes. Nous pouvons maintenant visualiser où cette structure diffère dans un tissu ou une cellule.

L’imagerie par spectrométrie de masse peut démêler cette complexité aux niveaux de détail spatial et moléculaire. Nous pouvons examiner l’identité d’une molécule, où se trouve la molécule dans la cellule, où se trouve cette cellule dans un morceau de tissu et d’où provient ce tissu chez un patient. Ceci permet de décrire toute la chaîne d’imagerie translationnelle.

Le 34e Symposium James L. Waters met en lumière le développement, la construction commerciale et les progrès récents de l’instrumentation et de ses applications. Quelles sont certaines des avancées récentes en spectrométrie de masse à ions secondaires ?

Le symposium James L. Waters met en évidence les avancées de l’instrumentation, telles que la pathologie ciblée, où les gens utilisent des anticorps marqués pour observer en détail les processus protéomiques ciblés. Une autre technologie présentée sur laquelle nous avons travaillé utilise un détecteur du CERN dans le domaine de la pathologie moléculaire pour accélérer la vitesse à laquelle nous pouvons générer ces images.

Nous prendrions peut-être cent à mille pixels par seconde sur un instrument commercial typique. Chaque pixel correspond au spectre de masse. Ces nouveaux détecteurs du CERN permettent l’acquisition d’un million de pixels par seconde, nous sommes donc très près d’atteindre notre objectif actuel de scanner une lame de tissu en une minute.

Cela sera parfaitement synchronisé avec le flux de travail de la pathologie. Nos technologies d’imagerie moléculaire avec SIMS et CERN s’intégreraient parfaitement dans le flux de travail de pathologie numérique.

Dans quelle mesure est-il important de comprendre l’histoire des importantes contributions et coopérations dans ce domaine ?

On ne soulignera jamais assez l’importance de l’histoire, car nous nous tenons tous sur les épaules de géants. L’une des approches avec lesquelles nous travaillons encore a été développée dans les années 1960, mais maintenant nous avons dépassé toutes les nouvelles technologies qui n’étaient pas disponibles à l’époque, mais les idées de base restent les mêmes.

Ces premières idées s’accélèrent maintenant grâce à toutes les nouvelles technologies disponibles. Ce symposium l’a magnifiquement mis en valeur en rassemblant tous ces différents éléments : l’instrumentation, l’ingénierie, l’application en clinique, la pathologie ciblée et l’histoire sur laquelle tout cela reposait.

Quels sont les défis actuels dans le domaine de l’imagerie moléculaire basée sur la spectrométrie de masse d’ions secondaires ?

L’un de nos plus grands défis est la quantité de données que nous produisons. Un aspect de ceci est le stockage des données, car nous sommes obligés par la loi de conserver les données des patients jusqu’à 15 ans. Si je génère trois téraoctets en 10 minutes et que je les stocke pendant 10 ou 15 ans, alors ma facture de stockage dépassera très rapidement ma facture d’électricité.

Les chercheurs étudient des solutions plus intelligentes pour stocker des données, peut-être uniquement en acquérant des données pertinentes pour réduire la quantité de données que nous générons.

L’autre aspect est ce que nous faisons avec les données et comment nous les interprétons. Nous avons un million de spectres par seconde ; aucun esprit humain ne pourrait parcourir ces spectres individuellement. Nous avons besoin de plus d’outils innovants d’intelligence artificielle, d’apprentissage automatique et de réseau de neurones pour explorer les données et trouver les informations pertinentes que nous recherchons pour comprendre la complexité de la santé et de la maladie.

Comment espérez-vous que votre travail aidera à surmonter certains des défis que vous avez mentionnés ?

Je crains que mon travail ne fasse qu’aggraver ces deux défis car nous générons plus de données en moins de temps. Cependant, pendant que nous faisons cela, nous sommes également confrontés à ces défis. Nous collaborons avec de nombreux bioinformaticiens pour résoudre ces problèmes en utilisant l’apprentissage automatique et les réseaux de neurones.

Je pense que la contribution de mon équipe dans ce domaine est que nous voyons que pour résoudre ces défis, nous avons besoin de chercheurs de nombreuses disciplines différentes. Il ne s’agit pas seulement de l’outil que nous développons pour résoudre les problèmes d’analyse de données, mais aussi de la manière de collaborer au-delà des frontières des disciplines.

C’est une chose dans laquelle la spectrométrie de masse par imagerie excelle car il y a le côté fondamental, l’instrumentation, le développement d’applications et le traitement des données. Ils doivent tous se réunir. Notre contribution est de réunir ces personnes dans l’institut autour de l’infrastructure appropriée pour relever ces défis.

Sur quoi travaillez-vous actuellement et qui vous passionne particulièrement ?

Un projet qui nous passionne est l’imagerie unicellulaire utilisant notre détecteur basé au CERN pour créer des bibliothèques de profils moléculaires de cellules immunitaires, puis reconnaître automatiquement ces cellules dans un morceau de tissu.

Cela nous permet de comprendre comment le phénotype métabolique d’une cellule immunitaire change en présence d’une tumeur et en réponse à la distance à la tumeur. Il reste encore beaucoup à découvrir et à comprendre, ce qui y contribuera de manière significative.

À propos du professeur Ron Heeran

Prof. Dr. Ron MA Heeren a obtenu un doctorat en physique technique en 1992 à l’Université d’Amsterdam sur les interactions plasma-surface. Il a commencé à travailler sur l’instrumentation d’imagerie moléculaire et son application en tant que chef de groupe de recherche au FOM-AMOLF, Amsterdam. En 2001, il est devenu professeur à la faculté de chimie de l’Université d’Utrecht, donnant des cours sur les aspects physiques de la spectrométrie de masse biomoléculaire. En 2014, il a commencé comme professeur émérite et titulaire de la chaire Limburg à l’Université de Maastricht. Il est le fondateur et directeur scientifique de M4I, l’institut Maastricht MultiModal Molecular Imaging sur le campus Brightlands Maastricht Health. Il a reçu le prestigieux prix Physics Valorization 2019 de l’organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, NWO et la médaille Thomson 2020 de la fondation internationale de spectrométrie de masse. En 2021, il a été élu membre de l’Académie royale néerlandaise des sciences, KNAW. Ses intérêts de recherche académique sont la médecine personnalisée basée sur la spectrométrie de masse, l’imagerie moléculaire translationnelle et la recherche « omique », la bioinformatique à haut débit et le développement et la validation de techniques innovantes d’imagerie analytique moléculaire dans toutes les disciplines scientifiques.

À propos de Pitcon

Pittcon est la plus grande conférence et exposition annuelle de premier plan au monde sur la science de laboratoire. Pittcon attire plus de 16 000 participants de l’industrie, du milieu universitaire et du gouvernement de plus de 90 pays à travers le monde.

Leur mission est de parrainer et de soutenir des activités éducatives et caritatives pour l’avancement et le bénéfice de l’effort scientifique.

Le public cible de Pittcon n’est pas seulement les « chimistes analytiques », mais tous les scientifiques de laboratoire – toute personne qui identifie, quantifie, analyse ou teste les propriétés chimiques ou biologiques de composés ou de molécules, ou qui gère ces scientifiques de laboratoire.

S’étant développé au-delà de ses racines dans la chimie analytique et la spectroscopie, Pittcon est devenu un événement qui dessert désormais également un public diversifié englobant les sciences de la vie, la découverte pharmaceutique et l’assurance qualité, la sécurité alimentaire, l’environnement, le bioterrorisme et d’autres marchés émergents.