La glycoprotéine VI, ou GPVI en abrégé, est un récepteur de surface présent exclusivement sur les plaquettes et leurs cellules précurseurs, les mégacaryocytes de la moelle osseuse. Le GPVI est principalement responsable de la liaison du collagène au site d’un vaisseau sanguin blessé, ce qui déclenche l’activation et l’agrégation des plaquettes. Le GPVI joue donc un rôle dans ce qu’on appelle l’hémostase, le processus d’arrêt du saignement. Cependant, une activation excessive du récepteur GPVI peut conduire à la formation de thrombus pathologiques et donc à des occlusions vasculaires, qui entravent la circulation sanguine vers les organes vitaux. Une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral peut en résulter.
Le professeur Bernhard Nieswandt a décrit pour la première fois la fonction du récepteur GPVI en 2001 dans le Journal of Experimental Medicine. Grâce à ses recherches, le chef du département de biomédecine expérimentale I de l’hôpital universitaire de Würzburg (UKW) et chef du groupe de recherche du centre Rudolf Virchow (RVZ) de l’université de Würzburg (JMU) a jeté les bases ces dernières années pour le développement et les tests cliniques de ce que l’on appelle les inhibiteurs du GPVI. Il y a quelques semaines à peine, Boehringer Ingelheim et la société de biotechnologie de Basse-Franconie EMFRET Analytics ont signé un accord de coopération et de licence pour le programme de développement préclinique de l’anticorps bloquant le GPVI EMA601. Son développement a été soutenu de manière significative par la médecine universitaire de Würzburg. En 2024, Nieswandt et son équipe, dirigée par le premier auteur, le Dr Stefano Navarro, ont démontré dans le European Heart Journal que l’EMA601 bloque extrêmement efficacement la voie de signalisation GPVI dans les plaquettes, prévenant ainsi la thrombose et les processus de maladies thrombo-inflammatoires sans altérer la coagulation sanguine vitale.
L’étude actuelle montre une alternative inattendue aux inhibiteurs du GPVI
Navarro et Nieswandt, ainsi que leurs collègues et Emfret Analytics, présentent maintenant une autre approche prometteuse pour prévenir la thrombose et les maladies thrombo-inflammatoires tout en préservant la coagulation sanguine normale dans la revue de haut rang « Signal Transduction and Targeted Therapy ».
Au lieu d’inhiber l’activité du GPVI en la bloquant, ils ont réduit sa densité à la surface des plaquettes. Bien qu’un déficit en GPVI protège les souris contre la thrombose, il pourrait altérer l’hémostase lorsqu’il est associé à d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire tels que l’aspirine à fortes doses.
En utilisant un modèle murin humanisé et des plaquettes humaines, l’équipe de biomédecine expérimentale I a découvert que certains anticorps à faible force de liaison, en l’occurrence les anticorps JAQ1, réduisaient de moitié environ le nombre de récepteurs GPVI sur les plaquettes. À la surprise des chercheurs, l’épuisement des récepteurs s’est systématiquement arrêté à mi-chemin. Ainsi, plutôt que de générer des plaquettes déficientes en GPVI, JAQ1 semble créer systématiquement un état plaquettaire entièrement nouveau, un phénotype stable « GPVI-low » (GPVI-low).LO).
GPVILO est un nouveau phénotype plaquettaire distinct
Pour moi, la découverte la plus surprenante a été que la perte partielle des récepteurs n’est pas simplement un état intermédiaire entre des plaquettes normales et un déficit en GPVI. Au lieu de cela, il en résulte un phénotype plaquettaire distinct qui maintient la fonction hémostatique tout en conservant une forte efficacité antithrombotique.
Dr Stefano Navarro, premier auteur
Remarquablement, malgré le nombre inférieur de récepteurs, les plaquettes étaient toujours capables d’adhérer aux vaisseaux sanguins blessés et d’arrêter le saignement. Contrairement à la déplétion complète du GPVI, la fonction hémostatique est restée intacte même en association avec de l’aspirine à forte dose lorsque le GPVI a été partiellement réduit. Dans le même temps, les signaux contribuant à la formation et à la stabilisation des caillots sanguins ainsi que l’activité procoagulante des plaquettes ont été considérablement réduits.
Le contrôle ciblé de la densité des récepteurs pourrait devenir un principe thérapeutique
L’étude ouvre ainsi une nouvelle approche pour le développement de médicaments plus sûrs pour prévenir la thrombose. Au lieu de désactiver complètement le GPVI, le contrôle ciblé de la densité des récepteurs lui-même pourrait devenir un principe thérapeutique à l’avenir en supprimant sélectivement les voies de signalisation pathologiques. Dans les modèles expérimentaux, GPVILO les plaquettes offraient une protection fiable contre la thrombose artérielle et les lésions pulmonaires inflammatoires.
« Nos données suggèrent que la fonction biologique du GPVI dépend non seulement de son activité mais également de son abondance à la surface des plaquettes. Cela ouvre la voie à un nouveau concept pharmacologique dans lequel la densité des récepteurs elle-même devient une cible thérapeutique », explique Bernhard Nieswandt. « Le traitement anti-GPVI à long terme pourrait aller au-delà de la prévention des maladies thrombotiques et également contribuer au traitement des maladies inflammatoires telles que les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, les lésions pulmonaires aiguës et potentiellement les métastases cancéreuses. »
