La maladie d’Alzheimer (MA) est l’une des maladies démentielles les plus courantes et les plus pénibles. On estime que 60 % à 80 % de la maladie d’Alzheimer sont héréditaires, ce qui a conduit à un nombre considérable de recherches pour identifier des cibles génétiques thérapeutiques susceptibles d’aider à atténuer cette affection. Un nouveau Génétique naturelle décrit plus de 70 marqueurs génétiques qui semblent être associés de manière significative au risque de MA en utilisant la génomique translationnelle.
Étude: Nouvelles perspectives sur l’étiologie génétique de la maladie d’Alzheimer et des démences apparentées. Crédit d’image : ART-ur / Shutterstock.com
Sommaire
À propos de l’étude
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont utilisé les données d’une nouvelle étude cas-témoin impliquant plus de 20 000 patients avec un diagnostic clinique de MA, avec plus de 22 000 témoins de 15 pays européens. En outre, les chercheurs ont utilisé les données de l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) du consortium European Alzheimer & Dementia Biobank (EADB) et les proxy-AD GWAS de la UK Biobank (UKBB).
Résultats de l’étude
Soixante-quinze locus différents ont été identifiés pour ce trait de la maladie, dont 33 qui avaient été identifiés plus tôt ont été confirmés, tandis que les autres ont été nouvellement découverts.
Les analyses d’enrichissement de la voie ont clarifié le rôle de plusieurs protéines de liaison tau. Ceux-ci comprenaient les peptides amyloïdes-bêta, qui sont la protéine anormale qui est un composant majeur des plaques amyloïdes trouvées chez les personnes atteintes de MA, ainsi que la protéine précurseur amyloïde (APP) dans la MA tardive.
L’identification du gène ADAM17, qui code pour une alpha-sécrétase, en tant que trait de démence liée à la maladie d’Alzheimer (ADD) indique une dérégulation possible du métabolisme de l’APP par des voies non amyloïdes qui conduisent finalement à l’accumulation de protéine amyloïde. Les chercheurs ont également découvert six autres gènes susceptibles de moduler le métabolisme de l’APP, notamment ICA1, ICA1L, DGKQ et DOC2A.
a, Résumé des scores pondérés pour chaque catégorie de preuves pour les gènes prioritaires dans les 42 nouveaux locus significatifs à l’échelle du génome. En utilisant notre méthode de priorisation des gènes, nous avons considéré les gènes à moins de 1 Mo de chaque nouvelle variante principale et avons priorisé un total de 55 gènes dans 42 nouveaux loci à deux niveaux de confiance différents (31 gènes de niveau 1 et 24 gènes de niveau 2). Les carrés les plus à gauche indiquent le nouveau numéro d’index du lieu. Les différents types de preuves sont colorés selon les sept domaines différents auxquels ils appartiennent. Les scores pondérés pour chaque catégorie de preuves sont remis à l’échelle sur une échelle de 0 à 100, et les proportions d’expression moyenne spécifique au type de cellule cérébrale humaine pour chaque gène sont également remises à l’échelle sur une échelle de 0 à 100 ; les couleurs plus foncées représentent des scores plus élevés ou des proportions d’expression plus élevées. Les gènes de niveau 1 sont représentés en vert foncé et les gènes de niveau 2 sont représentés en vert clair. Seuls les gènes de niveau 1 et de niveau 2 sont présentés pour chaque locus. La Fig. 35 supplémentaire montre les résultats complets. Les scores MAF et CADD (v1.6) PHRED pour les variants rares et/ou altérant les protéines sont marqués en blanc dans les carrés respectifs. b, Analyse d’enrichissement de la voie basée sur la liste de gènes de niveau 1. Seules les dix associations les plus fortes (selon le logiciel STRING) sont présentées ici. coloc, colocalisation ; eQTL, expression QTL ; eTWAS, étude d’association à l’échelle du transcriptome d’expression ; GO, Gene Ontology; haQTL, QTL d’acétylation des histones ; Lun. Mac., monocytes et macrophages ; sTWAS, étude d’association à l’échelle du transcriptome d’épissage ; m/haQTL, QTL de méthylation/acétylation d’histone ; sQTL, épissage QTL ; FDR, taux de fausses découvertes.
Le rôle de l’immunité innée
Une deuxième découverte importante de cette étude est que l’immunité innée et l’activation microgliale ont été confirmées comme jouant un rôle important dans le TDA. À l’aide d’une analyse d’enrichissement de l’expression unicellulaire, les scientifiques ont identifié des gènes exprimés dans la microglie, notamment les gènes de niveau 1 RHOH, BLNK et SIGLEC11, ainsi que les gènes à deux niveaux 2 LILRB2 et RASGE1FC. Plus de 90% de l’expression de ces gènes était dans la microglie.
SIGLEC11 et LILRB2 ont été associés à la formation de plaques amyloïdes et à la présence de peptides bêta-amyloïdes. Ainsi, les découvertes actuelles associant l’expression de ces gènes au sein de la microglie des patients ADD sont significatives.
Le rôle de LUBAC
Le gène du complexe d’assemblage de chaîne d’ubiquitine linéaire (LUBAC) s’est également avéré être impliqué dans l’ADD. Deux des trois expressions LUBAC complémentaires sont codées par SHARPIN et RBCK1, OTULIN jouant un rôle régulateur. Fait intéressant, ces trois gènes ont été identifiés comme des gènes prioritaires dans cette étude.
LUBAC est la seule ligase E3 qui forme des chaînes linéaires d’ubiquitine en utilisant le résidu méthionine N-terminal de l’ubiquitine. L’ubiquitination est un processus clé de modification post-traductionnelle qui régule la qualité et la quantité des protéines, ce qui la rend vitale pour la santé cellulaire. Cette fonction est connue pour être active dans l’inflammation, contribuant ainsi aux réponses immunitaires innées et à l’immunité contre les pathogènes intracellulaires.
En fait, l’inflammasome NLRP3, qui est un élément crucial du système immunitaire inné, ne peut être activé qu’en présence de LUBAC, ce qui en fait un élément essentiel de la régulation immunitaire innée. L’activité de l’inflammasome NLRP3 est essentielle au développement de la bêta-amyloïde dans les modèles murins. En activant la microglie, NLRP3 peut également être responsable de la maladie de la protéine tau.
LUBAC participe également à l’autophagie, qui est le système d’élimination des débris cellulaires à auto-digestion qui recycle les matériaux et maintient la cellule propre. La clairance autophagique pourrait être induite par la modification de certaines inclusions cytoplasmiques neuronales par des chaînes linéaires d’ubiquitine. Ce processus régule également les voies du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), bien que l’ADAM17, autrement connu sous le nom d’enzyme de conversion du TNF-α, soit également impliqué dans l’activation de ce signal de cytokine.
Régulation du TNF-α
La voie TNF-α, qui fait partie des voies de signalisation immuno-inflammatoires les plus connues, est également impliquée dans d’autres gènes qui ont été identifiés comme faisant partie des marqueurs du gène ADD. Certains d’entre eux comprennent les gènes inhibiteurs TNIP1 et PGRN, ainsi que SPPL2A, qui code pour une protéine impliquée dans une voie alternative d’élimination du TNF-α. Une telle inhibition pourrait réduire à la fois la maladie amyloïde bêta et la maladie de la protéine tau, comme le suggèrent des recherches antérieures.
Cette voie est importante pour diverses fonctions cérébrales, notamment la plasticité des synapses neuronales et la perte pathologique des synapses cérébrales. De plus, la voie TNF-α interagit également avec la voie EGFR, ce qui peut indiquer que ces deux voies sont liées au cours du processus d’ADD.
Un continuum de maladies neurodégénératives ?
Six des gènes de niveau 1 de cette étude n’étaient pas exprimés à un niveau élevé dans la microglie, ce qui montre que de nombreux autres types de cellules sont impliqués dans la pathologie ADD. En fait, certaines des mêmes variantes génétiques sont causalement associées à la démence frontotemporale.
Ignorant la possibilité que cela soit dû au fait que certains cas sont mal classés, il est clair que des gènes comme GRN et TMEM106B sont connus pour être associés à de multiples maladies neurodégénératives. En fait, ils peuvent représenter des facteurs de risque génétiques pour le vieillissement cortical cérébral et les troubles cognitifs dans des conditions comme la maladie de Parkinson.
Ces gènes sont connus pour être liés aux états neuronaux pathologiques de la MA. Par conséquent, il est tout à fait possible qu’il existe un éventail de maladies neurodégénératives avec les mécanismes communs sous-jacents qui sont médiés par des gènes comme GRN et TMEM106B, peut-être par leur rôle dans l’altération du trafic et des fonctionnalités endosomiques et lysosomales, qui est un rôle qui a été rapporté. dans AD aussi.
Construire un score de risque
Les chercheurs ont utilisé un score de risque génétique (GRS) qui a été construit à partir de la somme des variantes significatives GWAS identifiées ici. Ce score a ensuite été appliqué à des cohortes basées sur la population pour détecter une association avec le risque de nouvelle MA et le risque de progression d’un trouble cognitif léger (MCI) vers la MA au fil du temps. Fait intéressant, le GRS affectait le risque de MA indépendamment du risque lié à l’âge, avec un impact additif, et était également indépendant du risque lié à l’apolipoprotéine E (APOE).
L’inclusion du GRS dans le modèle prédictif a amélioré la précision de la prédiction de la maladie évolutive, malgré le fait que la taille de l’effet pour l’association GRS-AD était faible. Le risque accru entre le décile le plus bas et le décile le plus élevé était presque le double lorsque le GRS était inclus.
Les nouvelles variantes de risque décrites dans cette étude sont associées à la progression vers la MA. Pris ensemble, ces résultats aident à différencier les caractéristiques entre les personnes à risque de progression vers la démence par rapport aux autres.
Conséquences
D’autres scientifiques ont postulé qu’il existe moins de 100 variantes causales suffisamment communes pour expliquer de manière significative l’ensemble du risque de maladie d’Alzheimer. Si tel est le cas, l’étude actuelle a contribué à une part importante de ces variantes. Cependant, des locus inconnus peuvent encore moduler le risque de MA par le biais de variantes courantes.
Bien que certaines variantes rares puissent être manquées en raison d’une sous-représentation dans les échantillons disponibles, presque toutes les variantes rares connues sont associées à des variantes communes. Il reste encore beaucoup de travail à faire pour élucider le réseau d’interactions gène-gène et gène-environnement qui détermine le risque de MA.
Des études GWAS plus importantes avec plus de personnes, y compris beaucoup plus avec des ancêtres différents, aideront au développement de GRS qui fonctionnent mieux pour des groupes spécifiques. De tels travaux pourraient éventuellement aider à développer des thérapies géniques et une médecine personnalisée dans la prévention et le traitement de la MA.
