Une équipe de chercheurs du Penn State College of Medicine a découvert une nouvelle cible pour traiter les maladies associées au virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1 (HTLV-1). Ils ont déterminé que le blocage d'une classe d'enzymes appelées kinases, qui régulent les fonctions cellulaires, entraîne la mort cellulaire causée par la dégradation de Tax, une protéine essentielle à l'expression des gènes viraux, à la transmission virale et à la survie des cellules infectées par le HTLV-1. L'équipe a publié ses résultats dans Communication sur la nature.
Le HTLV-1 est un rétrovirus (un type de virus qui détourne une cellule en insérant une copie de son matériel génétique dans l'ADN des cellules hôtes) et infecte entre 10 et 20 millions de personnes dans le monde, principalement dans le sud du Japon, en Australie centrale, en Afrique subsaharienne, en Amérique du Sud, dans les Caraïbes et au Moyen-Orient. Environ 10 % des personnes infectées développeront une leucémie/lymphome à cellules T de l'adulte (ATLL) ou une maladie neuro-inflammatoire similaire à la sclérose en plaques appelée myélopathie/paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1 (HAM/TSP).
Le virus HTLV-1 est peu étudié et il n'existe actuellement aucun traitement efficace contre les maladies qu'il provoque. Notre étude pourrait conduire à de nouvelles approches cliniques possibles pour cibler la protéine Tax chez les patients infectés par le virus HTLV-1.
Edward Harhaj, professeur de microbiologie et d'immunologie au Penn State College of Medicine et auteur principal de l'étude
L'équipe de recherche a cherché à identifier les kinases dont les cellules infectées par le virus HTLV-1 ont besoin pour survivre. À l'aide de cellules humaines transformées par le virus, les chercheurs ont réalisé ce qu'on appelle un criblage d'ARN en épingle à cheveux courte, une analyse moléculaire qui a permis à l'équipe d'inhiber l'expression de plus de 600 gènes codant des kinases, un par un. Les résultats ont montré que seule la KDR, une tyrosine kinase également connue sous le nom de VEGFR2, était essentielle à la viabilité des cellules. Pour valider leurs résultats, l'équipe a ensuite traité les cellules avec des inhibiteurs à petites molécules qui ciblent la KDR, dont un inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé par la Food and Drug Administration. Lorsque la KDR était bloquée, les cellules mouraient.
« Le KDR n'était pas sur notre radar car il est normalement exprimé dans les cellules endothéliales et régule la formation des vaisseaux sanguins », a déclaré Harhaj. « Nous avons été surpris de constater qu'il était exprimé dans les cellules T – un type de globule blanc qui protège contre les infections – et dans cette leucémie particulière que nous étudiions. Personne n'avait jamais soupçonné auparavant qu'il était impliqué dans la survie de ces cellules particulières. »
L'étude a montré que le rôle de KDR dans la survie des cellules infectées par le virus HTLV-1 est lié à la protéine virale appelée Tax. Tax est cruciale pour l'expression des gènes viraux, la transmission virale et le développement du cancer. La suppression de KDR entraîne la dégradation de Tax et perturbe les voies de signalisation cancérigènes, ce qui entraîne la mort cellulaire. Les cellules qui n'expriment pas Tax ne sont pas sensibles à l'inhibition de KDR et ne meurent pas. L'équipe a observé les mêmes résultats lorsqu'elle a inhibé KDR dans des échantillons de sang de patients atteints de HAM/TSP.
« Nous étudions la protéine Tax depuis longtemps, mais personne n’a trouvé le moyen de la cibler. Nous avons trouvé un moyen potentiel en ciblant la kinase hôte KDR », a déclaré Harhaj. « KDR n’est normalement pas exprimée dans les cellules T, mais Tax active son expression et détourne sa fonction, lui permettant de se stabiliser et de se protéger de la dégradation. »
Les résultats suggèrent une cible médicamenteuse potentielle pour le traitement de l'ATLL et de l'HAM/TSP. Les chercheurs ont déclaré que la réutilisation d'un inhibiteur KDR existant ou le développement d'un nouveau pourrait également potentiellement réduire la charge virale du HTLV-1, réduisant ainsi éventuellement le risque de développer la maladie.
« Sur le plan clinique, les inhibiteurs de KDR pourraient avoir un impact très important, soit en traitant les patients atteints de maladies, soit en les administrant à des individus ayant une charge virale élevée pour prévenir la maladie », a déclaré Harhaj.
L’équipe a déclaré qu’elle prévoyait de poursuivre cette ligne de recherche.
Suchitra Mohanty, chercheur postdoctoral en microbiologie et immunologie au Penn State College of Medicine, est le premier auteur de l'article. Parmi les autres auteurs de l'article figurent Sujit Suklabaidya, chercheur postdoctoral en microbiologie et immunologie au Penn State College of Medicine ; Jun-ichi Fujisawa, professeur, et Takaharu Ueno, professeur adjoint, de l'université médicale du Kansai à Osaka, au Japon ; Nyater Ngouth et Steven Jacobson du National Institute of Neurological Disorders and Stroke ; et Alfonso Lavorgna, ancien chercheur postdoctoral à la Johns Hopkins School of Medicine et actuellement chez Millipore-Sigma.
Ce travail a été soutenu par un financement de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses.
