Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine affirment avoir créé un modèle « organoïde » tridimensionnel développé en laboratoire, dérivé de tissus humains et conçu pour faire progresser la compréhension de la façon dont les premiers stades du cancer se développent à la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) – le point où le tube alimentaire du système digestif rencontre l’estomac.
Un rapport sur les résultats du modèle organoïde, publié le 30 novembre dans Science Médecine translationnellerévèle également une cible biologique possible pour le traitement des cancers GEJ avec un médicament dont les chercheurs ont déjà montré qu’il pouvait ralentir ou arrêter la croissance de telles tumeurs chez la souris.
Selon l’American Cancer Society, les cancers gastro-œsophagiens font plus d’un million de victimes chaque année dans le monde, les taux de cancer GEJ ayant plus que doublé au cours des dernières décennies, passant de 500 000 à 1 million de nouveaux cas par an. Le reflux acide, le tabagisme et l’infection bactérienne Helicobacter pylori de l’estomac sont des facteurs de risque bien établis pour les tumeurs de l’œsophage et de l’estomac. Mais les experts disent qu’il a été difficile de montrer comment le cancer commence à la jonction de l’estomac et de l’œsophage, en partie en raison d’un manque de modèles de maladies précoces spécifiques au GEJ biologiquement pertinents pour la recherche.
Parce que nous n’avons pas de modèle unique qui distingue les tumeurs GEJ, les cancers gastro-œsophagiens sont souvent classés comme cancer de l’œsophage ou cancer gastrique – et non comme cancer GEJ. Notre modèle aide non seulement à identifier les changements cruciaux qui se produisent au cours de la croissance tumorale au GEJ, mais établit également une stratégie pour les études futures afin d’aider à comprendre les tumeurs d’autres organes.
Stephen Meltzer, MD, gGastro-entérologue, professeur de médecine de recherche clinique Harry et Betty Myerberg/Thomas R. Hendrix et American Cancer Society à la Johns Hopkins University School of Medicine et auteur correspondant de l’étude
Meltzer et une équipe d’experts en biologie cellulaire, épigénomique, profilage des lipides et analyse de mégadonnées ont créé le modèle de la maladie GEJ en prélevant des tissus de biopsie humaine normale de patients recevant des endoscopies supérieures. Les organoïdes comprennent des collections tridimensionnelles de cellules dérivées de cellules souches qui peuvent reproduire les caractéristiques d’un organe ou ce qu’un organe fait, comme la fabrication de types spécifiques de cellules.
À l’aide de répétitions palindromiques regroupées régulièrement espacées (CRISPR/Cas9), une technologie d’édition de gènes, les chercheurs ont ensuite éliminé deux gènes suppresseurs de tumeurs clés (TP53 et CDKN2A) dans les organoïdes. La double inactivation de ces gènes a rendu les cellules plus cancéreuses, avec une croissance plus rapide et des caractéristiques microscopiques plus proches de la malignité. Ces organoïdes altérés ont également formé des tumeurs chez des souris immunodéficientes.
L’équipe a en outre découvert des anomalies dans une classe de molécules (lipides) qui stockent l’énergie mais exercent également diverses autres fonctions, et ont identifié le facteur d’activation plaquettaire comme un lipide clé régulé à la hausse dans les organoïdes GEJ. Les plaquettes circulent dans la circulation sanguine et se lient ou coagulent lorsqu’elles reconnaissent des vaisseaux sanguins endommagés, et elles peuvent provoquer des maladies de la coagulation chez certaines personnes. Les chercheurs ont utilisé WEB2086, qui a stoppé la croissance des tumeurs organoïdes GEJ implantées. WEB2086, un composé approuvé par la Food and Drug Administration et utilisé pour traiter les maladies plaquettaires, inhibe les récepteurs du facteur d’activation plaquettaire chez moi.
Meltzer dit que davantage d’études précliniques peuvent être nécessaires avant d’utiliser le composé pour les patients humains, mais que les organoïdes peuvent aider à faire avancer ces études.
« Combiner des organoïdes avec cette méthode d’édition de gènes [CRISPR/Cas9] est une stratégie potentiellement fructueuse pour étudier d’autres tumeurs humaines en général », déclare Meltzer.
