Les inhibiteurs du blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) ont transformé le traitement du cancer et sont devenus le traitement de première ligne pour un large éventail de tumeurs malignes. C’est parce qu’ils fonctionnent mieux que la norme de soins précédente.
Pourtant, moins de 25% des patients bénéficient de ces médicaments, qui sont conçus pour bloquer les protéines qui empêchent le système immunitaire d’attaquer les cellules cancéreuses. Et dans de nombreux cas, cet avantage est temporaire. À tout cela s’ajoute la difficulté de dire, en temps opportun, si le traitement fonctionne. Ce type de rétroaction critique peut déterminer si un patient doit maintenir le cap ou passer à une thérapie alternative.
Nous n’avons pas de moyen efficace de fournir cette information suffisamment tôt, et c’est un gros problème. Un autre problème est que, même pour les patients qui répondent à la thérapie, il arrivera probablement un moment où ils développeront une résistance et cesseront de répondre. »
Gabe Kwong, professeur agrégé, Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering at Georgia Tech and Emory University
Kwong et son équipe ont donc développé un système de biocapteurs synthétiques qui permettra à un patient et à un médecin de savoir rapidement si une thérapie ICB fonctionne grâce à une analyse d’urine non invasive. L’équipe de recherche a partagé ses travaux dans une étude publiée le 3 mars dans la revue Nature Génie biomédical.
Généralement, lorsque les médecins veulent savoir si leurs patients réagissent aux médicaments anticancéreux, ils ont deux options de base : ils peuvent effectuer une biopsie, mais celle-ci est invasive, peut être douloureuse et les résultats peuvent prendre quelques jours. Ou ils peuvent prendre des photos -; un scanner, par exemple – ; et regardez réellement la tumeur. Mais l’imagerie peut être trompeuse lors du suivi des immunothérapies. Par exemple, si la tumeur semble avoir grossi, il peut sembler que le médicament ne fonctionne pas pour le patient.
« Mais si vous réussissez à activer le système immunitaire, vous allez obtenir un flot de cellules immunitaires dans la tumeur, et il semblera que la tumeur ait grossi », a déclaré Kwong. « En réalité, le patient répond à la thérapie. »
C’est ce qu’on appelle la « pseudo progression » de la maladie. En bloquant l’activité de ces protéines hostiles, le médicament ICB active les cellules T protectrices, qui attaquent la tumeur en masse. Les cellules T le tuent avec une sécrétion mortelle de protéases appelées granzymes, qui font partie de la même classe d’enzymes trouvées dans l’estomac qui sont utilisées pour digérer les aliments. Des trucs puissants.
« Nous avons pensé que si les patients réagissent au médicament, cela signifie que ces lymphocytes T fabriquent des protéases, et s’ils ne répondent pas, ces protéases ne sont pas présentes, donc les lymphocytes T ne sont pas actifs », a déclaré Kwong, dont les collaborateurs comprenaient Le professeur agrégé Coulter Peng Qiu et les auteurs principaux Quoc D. Mac et Anirudh Sivakumar, tous deux étudiants diplômés lorsque l’étude a été menée.
Le laboratoire de Kwong fabrique et améliore ses biocapteurs synthétiques depuis plus d’une décennie. Pour cette étude, ils ont développé des capteurs pour détecter à la fois les lymphocytes T et les protéases tumorales (les tumeurs sécrètent également un type de protéase) pendant le traitement par ICB.
Les capteurs sont fixés au médicament ICB qui se dirige vers l’environnement tumoral après l’injection. Lorsqu’ils atteignent leur destination, les capteurs sont activés par des protéases produites à la fois par les cellules T et les cellules tumorales, ce qui déclenche la libération de rapporteurs fluorescents de signalisation conçus pour se concentrer dans l’urine.
« En gros, ces signaux seraient dilués dans le sang et seraient très difficiles à capter, mais tout ce qui se trouve dans votre sang est filtré par les reins », a déclaré Kwong. « Ainsi, lorsque nous regardons l’urine, nous obtenons des signaux très concentrés, qui augmentent ou diminuent, selon que les patients répondent ou non. »
Une deuxième façon de lire les rapporteurs de biocapteurs implique des techniques d’intelligence artificielle et d’apprentissage automatique pour identifier les modèles de signaux qui font la distinction entre les différentes façons dont le médicament peut échouer. La deuxième partie de l’article se concentre principalement sur cette partie, distinguant deux mécanismes différents de résistance intrinsèque.
« Il existe plusieurs versions de la résistance », a déclaré Kwong. « Un patient peut être intrinsèquement résistant à la thérapie – c’est-à-dire que cela ne fonctionnerait jamais pour lui. Et il y a des patients qui ont acquis une résistance – ; le médicament a d’abord fonctionné pour eux, mais avec le temps, il cesse de fonctionner. »
Les biocapteurs de Kwong peuvent indiquer si le médicament fonctionne et peuvent discriminer entre deux mécanismes de résistance intrinsèque – ; tous deux dus à des mutations dans différents gènes codant pour des protéines.
« Nous aimerions ensuite développer la même approche de biocapteur pour les patients qui acquièrent une résistance », a déclaré Kwong. « Nous essayons de penser au parcours du patient dans notre travail : la personne qui reçoit un mauvais diagnostic, commence un nouveau traitement, répond au médicament, puis trois mois plus tard, elle ne répond plus. C’est une différence subtile, mais un gros problème. »
