Les démences frontotemporales sont un groupe de troubles cérébraux mortels et débilitants pour lesquels il n’existe aucun remède. Dans un article publié le 26 juillet dans Cellule, les chercheurs du mont Sinaï décrivent comment ils ont pu recréer une grande partie des dommages observés dans une forme largement étudiée de la maladie en cultivant des types spéciaux d’organoïdes cérébraux dans des boîtes de Pétri. Cette forme de la maladie est causée par une mutation génétique de la protéine tau, une protéine caractéristique de la maladie d’Alzheimer et d’autres démences. En étudiant ces organoïdes, les scientifiques ont découvert comment la protéine tau mutée peut déclencher la mort d’une classe spécifique de neurones connus pour être vulnérables dans la démence frontotemporale. Ils ont également montré qu’ils pouvaient empêcher la mort de ces neurones en traitant les organoïdes avec un médicament expérimental, initialement conçu pour lutter contre la maladie de Crohn.
La démence frontotemporale est une maladie dévastatrice pour les patients et leurs proches. Il peut être difficile de comprendre les causes de la démence, car la plupart des dommages au cerveau surviennent bien avant l’apparition des symptômes. C’est comme essayer de démêler les événements qui ont créé une scène de crime. Dans cette étude, nous avons pu modéliser de nombreux aspects de la pathologie observée dans le cerveau de patients porteurs de la mutation V337M dans tau. Nos résultats ont identifié plusieurs changements transcriptomiques et protéomiques très précoces qui conduisent à la formation d’une pathologie tau et à la mort neuronale. Notre objectif est d’aider les chercheurs à développer de nouveaux traitements contre les démences frontotemporales et à prévenir les souffrances vécues par les patients et leurs familles. »
Alison M. Goate, DPhil, directrice, Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease at Mount Sinai, et auteur principal de l’étude
La démence frontotemporale est une forme rare de démence qui débute généralement entre 40 et 60 ans. Elle affecte les zones frontales et latérales (temporales) du cerveau, entraînant des changements de comportement et des difficultés à parler et à penser.
L’étude a été dirigée par Kathryn Bowles, PhD, instructrice dans le laboratoire du Dr Goate au Mont Sinaï. En collaboration avec des scientifiques du Neural Stem Cell Institute (NSCI) à Rensselaer, New York, de l’Université Washington à St. Louis, Missouri, du Massachusetts General Hospital à Boston et de l’Université de Californie du Sud, Los Angeles, les chercheurs ont créé des milliers d’organoïdes cérébraux. à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs).
Les cellules souches pluripotentes induites sont créées en reprogrammant génétiquement et chimiquement la peau ou les cellules sanguines d’une personne en cellules souches nouveau-nées, qui ont le potentiel de devenir n’importe quelle cellule du corps. À partir de ces cellules souches, le NSCI a créé des milliers d’organoïdes cérébraux – des versions miniatures et simplifiées des tissus du corps humain – pour une étude intensive en collaboration avec des groupes scientifiques.
« Les cellules souches pluripotentes induites sont des outils puissants. Elles permettent aux chercheurs d’étudier la maladie personnalisée de chaque patient dans une boîte de Pétri », a déclaré Sally Temple, PhD, directrice scientifique du NSCI et auteur principal de l’étude. « Dans cette étude, nous avons pu faire passer cette idée au niveau supérieur. En combinant la technologie iPSC-organoïde avec une analyse de l’activité des gènes à cellule unique à haut débit, nous avons pu mieux comprendre ce qui pourrait se passer chez un patient. cerveau aux premiers stades du développement de la maladie, avant même que les symptômes n’apparaissent. »
Dans cette étude, les chercheurs ont examiné la croissance et le développement d’organoïdes dérivés des cellules souches de trois patients, tous porteurs de la mutation V337M dans tau. Ils ont ensuite comparé leurs résultats avec ceux observés dans des organoïdes témoins « isogéniques ». Les témoins provenaient de cellules souches de patients dans lesquelles la mutation causant la maladie a été génétiquement corrigée.
Après six mois de croissance, des signes de neurodégénérescence ont été observés dans les organoïdes. Plus particulièrement, les organoïdes dérivés du patient avaient moins de neurones excitateurs que ceux dérivés des cellules témoins, démontrant que la mutation tau était suffisante pour provoquer des niveaux plus élevés de mort cellulaire de cette classe spécifique de neurones. Les neurones excitateurs se déclenchent généralement en réponse au glutamate neurochimique et sont connus pour mourir à des niveaux anormalement élevés dans la démence frontotemporale. Les organoïdes dérivés du patient présentaient également des niveaux plus élevés de versions nocives de la protéine tau et des niveaux élevés d’inflammation.
« La mort des cellules des neurones excitateurs, les dépôts de protéine tau et l’inflammation sont des caractéristiques classiques du type de dommages observés dans de nombreuses formes de démence frontotemporale », a déclaré le Dr Bowles. « Ce que nous voulions savoir ensuite : quels sont les processus cellulaires et moléculaires qui se produisent avant l’apparition de ces caractéristiques de la maladie ? »
Les chercheurs ont trouvé des indices en examinant des organoïdes âgés de deux et quatre mois.
Par exemple, les organoïdes mutants âgés de deux mois semblaient subir des niveaux élevés de stress cellulaire, tandis que ceux âgés de quatre mois développaient des problèmes d’autophagie ou de recyclage des protéines. Les résultats suggèrent également qu’au cours de ces premiers mois, les neurones excitateurs mûrissent plus rapidement chez les organoïdes mutants que chez les témoins.
D’autres expériences ont suggéré que bon nombre de ces changements pourraient avoir été le sous-produit d’une interaction complexe entre le mutant tau, les gènes neuronaux excitateurs et ELAVL4, une protéine qui contrôle l’activité des gènes en se liant aux molécules d’acide ribonucléique (ARN).
« Nos résultats suggèrent que le mutant tau V337M déclenche un cercle vicieux dans le cerveau qui soumet les neurones excitateurs à un grand stress. Il accélère la production de nouvelles protéines nécessaires à la maturation mais empêche l’élimination des protéines qui sont remplacées », a déclaré le Dr Bowles. mentionné.
D’autres expériences ont soutenu cette idée. Par exemple, les neurones excitateurs des organoïdes mutants étaient moins susceptibles de survivre en présence de niveaux toxiques de glutamate que ceux des organoïdes témoins. Les chercheurs ont ensuite découvert que cela pouvait être évité par l’apilimod, un médicament expérimental conçu pour modifier le système de recyclage des protéines d’une cellule. En d’autres termes, les chercheurs n’ont vu aucune différence dans les niveaux de mort cellulaire induite par le glutamate entre les organoïdes mutants et témoins lorsqu’ils ont traité des échantillons avec de l’apilimod.
« Avec l’aide d’outils comme les organoïdes cérébraux, nous pouvons modéliser et apprendre à comprendre les causes de la démence », a déclaré le Dr Goate. « Il y a de l’espoir qu’un jour nous développerons des traitements efficaces pour la démence frontotemporale et d’autres troubles neurodégénératifs déchirants. »
