Des chercheurs explorent la réponse des IgA au SRAS-CoV-2

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) cible principalement les cellules épithéliales sur les surfaces muqueuses. L'immunoglobuline A sécrétoire (IgA), présente sur les surfaces muqueuses, joue un rôle très crucial dans la lutte contre les pathogènes ciblant ces surfaces. Les personnes qui souffrent de formes bénignes d'infection par le SRAS-CoV-2 ont généralement des réponses d'anticorps neutralisants sériques variables et faibles. Bien que l'on sache que de puissants anticorps immunoglobulines G (IgG) sont capables de neutraliser le virus, on en sait peu sur les anticorps sécrétoires comme les IgA qui pourraient contrôler la transmission initiale à partir de la muqueuse.

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* et menée par des chercheurs de l'Université Rockefeller de New York, a examiné le rôle des anticorps IgA dans la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2. Dans cette étude, l'équipe a analysé la réponse IgA à l'infection par le SRAS-CoV-2 chez 149 personnes. Ils ont constaté que bien que les réponses IgA soient généralement corrélées avec les réponses IgG, les monomères IgA plasmatiques sont beaucoup moins puissants que les équivalents IgG. Les dimères IgA, cependant, sont environ 15 fois plus puissants que les monomères IgA. La bonne nouvelle est que les dimères d'IgA sont la principale forme d'IgA présente dans le nasopharynx et que, par conséquent, les réponses IgA sécrétoires peuvent être très utiles pour lutter contre l'infection par le SRAS-CoV-2 et aussi pour trouver un vaccin efficace.

Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule (bleue) fortement infectée par des particules virales du SRAS-CoV-2 (rouge), isolée d'un échantillon de patient. Image prise au centre de recherche intégré (IRF) du NIAID à Fort Detrick, Maryland. Crédit: NIAID

Mécanisme de l'infection par le SRAS-CoV-2

Le SRAS-CoV-2 a une protéine de surface de pointe trimérique (S) qui médie son entrée dans les cellules hôtes. Au départ, le virus infecte les cellules épithéliales du nasopharynx. Au cours de cette étape initiale, le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de surface S interagit avec le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 (ACE-2). Par la suite, le virus se propage à d'autres cellules épithéliales et commence à exprimer ACE-2 dans les poumons et l'intestin. Ces tissus pulmonaires et intestinaux sont riches en cellules lymphoïdes associées au nasopharynx et à l'intestin. C'est sans doute pourquoi les vaccins inhalés qui ciblent spécifiquement ces tissus semblent être plus efficaces pour lutter contre le SRAS-CoV-2.

Bien que les tissus lymphoïdes associés au nasopharynx et à l'intestin produisent de grandes quantités d'anticorps IgA, ils existent sous forme de monomères en circulation. Cependant, les IgA présentes dans les sécrétions existent principalement sous forme dimère, et elles se trouvent également à des concentrations plus élevées.

Même si la plupart des individus infectés produisent des anticorps en réponse au virus SRAS-CoV-2, la réponse neutralisante varie beaucoup et environ 30% des patients présentent une activité neutralisante inférieure à 1:50 dans les tests de pseudovirus. La neutralisation est généralement liée à l'activité de liaison à la RBD mesurée par ELISA et à une infection prolongée.

Des expériences qui ont cloné des anticorps IgG à partir d'individus récupérés ont montré que les anticorps neutralisants ciblent de nombreux épitopes distincts non chevauchants sur la RBD. Certains de ces anticorps sont très puissants et peuvent prévenir ou traiter l'infection par le SRAS-CoV-2 chez les modèles animaux.

Plasma IgA contre SARS-CoV-2 RBD. (A) ELISA mesurant la réactivité des IgA plasmatiques à la RBD. Le graphique montre les unités de densité optique à 450 nm (DO, axe Y) et les dilutions de plasma réciproques (axe X). Contrôles négatifs en noir; individus de 21, 47, 96 en lignes et pointes de flèches bleues, rouges et vertes respectivement (11). (B) Le graphique montre l'aire normalisée sous la courbe (AUC) pour 8 contrôles et chacun des 149 individus de la cohorte. La barre horizontale indique les valeurs moyennes. Les points noirs indiquent les individus qui sont 2 STDV sur la moyenne des témoins. (C) la gravité du symptôme subjectif (Sx) (axe X) est tracée par rapport à l'ASC normalisée pour la liaison des IgA à la RBD (axe Y). r = 0,3709, p <0,0001. (D) ASC normalisée de l'ELISA anti-RBD IgA pour les hommes (n = 83) et les femmes (n = 66); P = 0,0016. (E) AUC normalisée de l'ELISA anti-RBD IgA pour les patients ambulatoires (n = 138) et hospitalisés (n = 11); P = 0,0035. (F) ASC normalisée de l'ELISA anti-RBD IgA pour les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux (GI) (n = 32) et sans symptômes gastro-intestinaux (n = 117); P = 0,0030. Les valeurs r et P pour les corrélations en (C) ont été déterminées par deux 344 Spearman à queue. Pour (D-F), les barres horizontales indiquent les valeurs médianes. La signification statistique a été déterminée à l'aide du test U de Mann-Whitney bilatéral.

Réponse des IgA au SRAS-CoV-2

Les anticorps IgA sont produits rapidement juste après l'infection par le SRAS-CoV-2, et leurs taux restent élevés dans le plasma pendant environ 40 jours après l'apparition des symptômes. Bien que nous sachions que les anticorps IgA peuvent se lier à la RBD et neutraliser le SRAS-CoV-2, la nature moléculaire de la réponse IgA au virus n'a pas été rapportée auparavant.

Cette nouvelle étude a analysé 149 personnes en convalescence qui ont montré des réponses neutralisantes IgA mesurables au virus SRAS-CoV-2. Pour étudier la contribution des IgA à la réponse RBD anti-SRAS-CoV-2, les chercheurs ont testé des échantillons de plasma pour la liaison RBD en utilisant ELISA. Un échantillon témoin positif (COV-21) a également été utilisé pour la normalisation de l'aire sous la courbe (AUC). Huit échantillons provenant de donneurs indépendants et sains ont servi de témoins négatifs.

L'équipe a constaté que 78% et 15% des personnes qui ont participé à l'étude présentaient des niveaux d'IgG et d'IgM anti-RBD qui étaient au moins 2 SD au-dessus du contrôle, et seulement 33% des individus avaient les mêmes résultats pour les IgA. Ainsi, chez les individus examinés environ 40 jours après l'infection, les taux d'IgA anti-RBD circulants sont supérieurs aux IgM et inférieurs aux IgG.

Ils ont également observé que si les femmes avaient des niveaux d'IgA inférieurs à ceux des hommes, il n'y avait pas de corrélation liée à l'âge. De plus, les personnes qui souffraient de symptômes gastro-intestinaux présentaient des taux plasmatiques significativement plus élevés d'IgA anti-RBD que d'IgG. Les chercheurs ont également découvert que les IgA dimères sont plus puissantes contre le SRAS-CoV-2 que les IgA monomères.

Qu'ont conclu les chercheurs?

Les résultats de l'étude ont clairement montré que les réponses IgA sériques au SRAS-CoV-2 sont corrélées aux réponses IgG. L'IgA monomère est environ 2 fois moins puissante que l'IgG, et l'IgA sécrétoire dimère présente dans la muqueuse est beaucoup plus efficace que la forme monomère. Cela fait de l'IgA dimère un neutralisant bien plus puissant que l'IgG.

« En moyenne, il y avait une augmentation moyenne géométrique de 15 fois de l'activité pour le dimère par rapport au monomère contre le SRAS-CoV-2 et moins de variabilité dans le degré d'amélioration de la microneutralisation par rapport aux tests de pseudovirus », expliquent les auteurs.

La puissance accrue de l'IgA dimère montre que la réticulation de la protéine S sur la surface virale augmente la neutralisation grâce à une affinité accrue. Bien qu'il ne soit pas encore clair si cet effet est dû à une réticulation inter ou intra-pic, cela indique sûrement que l'augmentation de la valence des anticorps ou des médicaments qui bloquent l'entrée virale par liaison RBD pourrait les rendre plus puissants.

À un moment où les scientifiques du monde entier font la course contre la montre et expérimentent plusieurs vaccins candidats différents contre le SRAS-CoV-2, ces découvertes sur les réponses IgA sécrétoires peuvent être particulièrement vitales, d'autant plus que de puissantes formes dimères d'IgA se trouvent dans le surface muqueuse qui est le point d'entrée du virus SRAS-CoV-2. Ainsi, l'étude révèle que les vaccins spécifiquement conçus pour déclencher des réponses IgA muqueuses peuvent s'avérer particulièrement efficaces pour prévenir l'infection par le SRAS-CoV-2.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.