Les réponses à l'interféron (IFN) sont l'une des premières défenses que le corps monte contre les infections virales, et la recherche a montré qu'il joue un rôle dans le contrôle de la réplication virale.
Mais lorsque des chercheurs du Baylor College of Medicine ont étudié si l'IFN limitait l'infection par le norovirus humain (HuNoV) dans les entéroïdes intestinaux humains (HIE), un système de culture qui récapitule de nombreuses caractéristiques de l'infection humaine, ils ont découvert de manière inattendue que les réponses IFN endogènes des HIE limitaient croissance de la souche HuNoV GII.3, mais pas de GII.4, la souche la plus répandue dans le monde.
Les résultats, publiés dans le Actes de la National Academy of Sciences USA, soulignent l'importance de considérer les différences de souches lors de l'étude de la biologie HuNoV et de la conception de thérapies.
Les HuNoV sont à l'origine de la majorité des cas de gastro-entérite virale dans le monde et entraînent une mortalité significative dans tous les groupes d'âge; pourtant, il n'y a toujours pas de vaccins ou d'autres stratégies thérapeutiques approuvées disponibles. «
Shih-Ching Lin, premier auteur de l'étude et étudiant diplômé, laboratoire du Dr Mary Estes, Baylor College of Medicine
«Des études approfondies sur la façon dont le virus et l'hôte interagissent n'ont été possibles que récemment grâce au développement de plusieurs systèmes de culture en laboratoire. Dans cette étude, nous avons travaillé avec des HIE pour étudier leur réponse à l'infection par HuNoV et comment elle affecte la réplication virale.
Nouvelles perspectives sur l'interaction entre HuNoV et HIE
Les chercheurs ont infecté des HIE avec la souche HuNoV GII.3 ou la souche pandémique GII.4 et ont déterminé quels gènes HIE étaient activés en conséquence.
« Nous avons découvert que les deux souches déclenchent préférentiellement une réponse IFN de type III, y compris l'activation d'un certain nombre de gènes stimulés par l'IFN, ainsi que des augmentations dans un sous-ensemble d'ARN longs non codants. Changements dans les longs ARN non codants, qui sont connus pour réguler l'expression des gènes, n'avait jamais été signalé auparavant pour les infections virales gastro-intestinales », a déclaré Lin.
Ensuite, Lin, Estes et leurs collègues ont étudié l'effet de l'IFN sur la réplication de HuNoV. L'ajout d'IFN aux cultures a réduit la réplication des deux souches, ce qui suggère que l'IFN pourrait avoir une valeur thérapeutique pour les infections à HuNoV.
Cela pourrait être important pour les patients immunodéprimés chroniquement infectés qui peuvent souffrir de diarrhée pendant des années.
Pour obtenir des informations sur les gènes de la voie IFN qui contribuent à la réponse antivirale à HuNoV, les chercheurs ont éliminé plusieurs de ces gènes dans des cultures HIE, les ont infectés avec la souche GII.3 ou GII.4 et mesuré le taux de prolifération virale.
«Nous nous attendions à ce que l'absence de réponses IFN par les HIE favorisent la réplication virale dans les deux souches. C'était surprenant et très excitant de trouver des différences significatives entre les souches», a déclaré Lin.
« Nous avons vu que seule la souche GII.3 était capable de se propager et de se multiplier davantage lorsque les HIE ne pouvaient pas activer les réponses IFN. La réplication de GII.4, en revanche, n'a pas été améliorée », a déclaré Estes, président de la Fondation Cullen et service distingué Professeur de virologie moléculaire et de microbiologie à Baylor.
Estes est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. « C'était passionnant de voir la souche GII.3 proliférer et se répandre dans les cultures comme nous ne l'avions jamais vue auparavant. »
« Les sensibilités spécifiques à la souche des réponses innées de l'IFN à la réplication de HuNoV que nous avons observées fournissent une explication potentielle pour laquelle les infections GII.4 sont plus répandues et deviennent pandémiques », a déclaré Lin. «Nos résultats montrent également l'importance de garder à l'esprit les différences de souches potentielles lors de l'étude de la biologie de HuNoV et du développement de thérapies.
Nos nouvelles cultures HIE génétiquement modifiées seront également des outils utiles pour étudier les réponses immunitaires innées à d'autres pathogènes viraux ou microbiens. «
La source:
Collège de médecine Baylor
Référence du journal:
Lin, S.-C., et al. (2020) Le norovirus humain présente une sensibilité spécifique à la souche aux voies d'interféron de l'hôte dans les entéroïdes intestinaux humains. Actes de l'Académie nationale des sciences. doi.org/10.1073/pnas.2010834117.
