Un article publié dans la revue Cellule décrit une étude qui a permis à un groupe de chercheurs de découvrir comment le SRAS-CoV-2 échappe à la réponse immunitaire cytotoxique en identifiant une protéine appelée ORF6 qui est un facteur clé de ce mécanisme.
La réponse immunitaire cytotoxique implique les lymphocytes T qui tuent les agents pathogènes lorsqu’ils reconnaissent des cellules portant un antigène spécifique tout en épargnant les cellules voisines non infectées.
L'étude a été menée par Wilfredo Garcia-Beltran et Julie Boucau, chercheurs à l'Institut Ragon du Massachusetts General Hospital (MGH), au Massachusetts Institute of Technology (MIT) et à l'Université Harvard aux États-Unis. Les premiers auteurs de l'article sont Marcella Cardoso, chercheuse postdoctorale brésilienne à la Harvard Medical School (HMS) et au MGH, et Jordan Hartmann, également de la HMS. Des scientifiques affiliés à des institutions du Brésil et d'Allemagne y ont également participé.
Nous avons découvert que le SARS-CoV-2 est capable d'échapper à la détection du système immunitaire en diminuant les vestiges qui indiquent la présence du virus dans les cellules. Dans ce processus, le virus perturbe certaines protéines à la surface des cellules infectées pour inhiber l'interaction entre elles et les lymphocytes T.
Marcella Cardoso, chercheuse postdoctorale brésilienne à la Harvard Medical School (HMS) et au MGH
Les cellules de défense appelées cellules tueuses naturelles (NK) sont fondamentales pour détecter et combattre les virus. Elles font partie de la réponse immunitaire innée, première barrière contre l’infection. NKG2D, une protéine exprimée à la surface des NK, reconnaît et tue les cellules infectées (et les cellules cancéreuses) en ciblant les ligands induits par le stress libérés par l’infection, tels que MIC-A et MIC-B. Cette reconnaissance est essentielle pour que les cellules contaminées soient éliminées de l’organisme.
L’analyse systématique des protéines du SARS-CoV-2 a conduit à la découverte que l’ORF6 – unique et conservé parmi les sarbecovirus des mammifères (le sous-genre de Coronaviridae auquel appartient le virus responsable de la COVID-19) – participe activement à l’élimination de ces importants signaleurs des cellules infectées, facilitant la prolifération virale dans l’organisme hôte.
Confirmant ce mécanisme d'évasion, lorsque les récepteurs MIC-A et MIC-B étaient protégés par 7C6, un anticorps utilisé comme « bouclier », les NK étaient beaucoup plus efficaces pour trouver et détruire les cellules infectées.
Les co-auteurs de l'article incluent quatre autres Brésiliens : Maria Cecília Ramiro, candidate au doctorat à la Faculté des sciences médicales de l'Université d'État de Campinas (FCM-UNICAMP) ; et Fernanda Orsi, Lício Velloso et Erich de Paula, professeurs à la FCM-UNICAMP.
Selon De Paula, la participation de l'UNICAMP était liée à des projets financés par la FAPESP pendant la pandémie.
« Notre groupe a collaboré à la discussion des stratégies et au partage d'une cohorte clinique utilisée pour valider les données », a-t-il déclaré.
De Paula était chercheur principal du projet « Évaluation des mécanismes d'activation hémostatique dans le COVID-19 et leur modulation par les inhibiteurs de la bradykinine ».
Velloso a été chercheur principal du projet « Essai clinique d'inhibition de la bradykinine chez les adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère », à partir duquel certaines données cliniques et échantillons ont été obtenus.
« Des études sur la réponse immunitaire chez des patients atteints de COVID-19 grave ont montré que cette élimination de protéines se produisait également dans ces cas. Les données recueillies auprès des patients pendant leur hospitalisation ont été essentielles à ce projet de recherche transfrontalier, démontrant l'importance du rôle de la recherche collaborative avec les hôpitaux pour contenir les pandémies en temps réel », a déclaré Cardoso.
Les échantillons prélevés à l'hôpital général et universitaire de l'UNICAMP (Hospital de Clínicas) ont montré une plus grande diversité de résultats cliniques en réponse à l'action de différentes souches du virus. « En parallèle, nous avons mené des expériences in vitro dans lesquelles des cellules de tissu pulmonaire ont été infectées par le virus vivant », a déclaré Cardoso.
Anticorps monoclonaux et nouveaux axes de recherche
À la lumière des récents essais oncologiques précliniques montrant que l’anticorps monoclonal 7C6 peut empêcher l’élimination des MIC-A et -B (qui stimulent les cellules NK et T), les chercheurs ont décidé de voir s’il serait également efficace pour limiter l’évasion du système immunitaire par le virus.
« Nous nous attendions à ce que cette approche stimule non seulement l’élimination des cellules infectées, mais augmente également la co-stimulation du CD8+ Cellules T (lymphocytes du système immunitaire adaptatif, souvent appelés lymphocytes T cytotoxiques ou CTL), activant ainsi à la fois les systèmes immunitaires innés et adaptatifs », a expliqué Cardoso. Une série d'expériences et de tests in vitro ont été menés pour tester les hypothèses.
« Savoir comment le SARS-CoV-2 et d’autres coronavirus affectent ces protéines et comment cela influence la réponse immunitaire nous aide à mieux comprendre comment ils interagissent avec l’organisme. Cela permet également d’identifier des cibles possibles pour de nouveaux traitements visant à renforcer le système immunitaire et à combattre les infections virales », a déclaré Cardoso.
Ces résultats ouvrent des perspectives de recherche dans le domaine des thérapies antivirales dirigées vers l'hôte puisque la découverte du rôle joué par l'anticorps 7C6 dans l'accélération de l'élimination des cellules infectées par le SARS-CoV-2 indique également d'éventuelles stratégies thérapeutiques innovantes.
« Sur la base de ces résultats, il sera possible de réaliser des essais in vivo sur des modèles animaux transgéniques dans le but d'évaluer l'applicabilité clinique de la stratégie. D'autres étapes de recherche sont encore nécessaires, mais les résultats sont très prometteurs », a déclaré Cardoso.
