Une équipe de recherche de l’École des sciences biologiques de l’Université de Hong Kong (HKU) a révélé de nouvelles interactions cellulaires et moléculaires entre les cellules cancéreuses et les macrophages associés aux tumeurs qui favorisent la métastase péritonéale du cancer de l’ovaire. Ces résultats fournissent des informations importantes sur la stratégie thérapeutique du cancer de l’ovaire et sont maintenant publiés dans Sciences avancéesune revue interdisciplinaire de premier plan en libre accès.
Arrière-plan
Le cancer de l’ovaire est la première cause de décès parmi tous les cancers gynécologiques. Plus de 70 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de maladies métastatiques. Les métastases péritonéales sont très difficiles à traiter en raison de l’hétérogénéité tumorale et des interactions dynamiques des cellules cancéreuses avec le microenvironnement tumoral. Le manque de modèles expérimentaux appropriés a été un obstacle important pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de ce processus critique, et les interactions distinctes entre les différents sous-clones de cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral sont largement inconnues en utilisant la mesure en vrac traditionnelle.
Méthodes de recherche et résultats
Principales conclusions : Dans les cellules cancéreuses ovariennes métastatiques, la signalisation Wnt/b-caténine régule à la hausse l’expression de la métadhérine, qui communique avec les macrophages via CEACAM1, un antigène carcinoembryonnaire exprimé par les macrophages, suggérant que le blocage des communications macrophage-tumeur (en inhibant soit la métadhérine soit CEACAM1 ) pourrait réduire considérablement les métastases péritonéales.
Sur la base de l’hétérogénéité tumorale, l’équipe de recherche a précédemment établi un modèle isogénique qui imite les métastases spontanées du cancer de l’ovaire. En utilisant ce modèle, une régulation à la hausse de la signalisation Wnt/b-caténine a été trouvée dans les cellules métastatiques par profilage génétique et analyses bioinformatiques. La signalisation Wnt/b-caténine est connue pour jouer un rôle essentiel dans le développement embryonnaire, l’homéostasie tissulaire et le développement du cancer, car sa régulation à la hausse augmente l’expression des oncogènes et facilite les métastases cancéreuses.
Les macrophages jouent un rôle clé dans l’immunité innée et adaptative pour orchestrer les réponses immunitaires concertées et sont les cellules immunitaires les plus abondantes dans le microenvironnement des tumeurs cancéreuses de l’ovaire. L’observation des comportements cellulaires à l’aide de la microscopie unicellulaire time-lapse révèle qu’en présence de macrophages, un sous-ensemble de cellules métastatiques présente un avantage sélectif de devenir polyploïdie, un phénotype qui duplique des génomes entiers, pourrait favoriser l’agressivité tumorale et la résistance thérapeutique. D’autre part, les cellules métastatiques polarisent les macrophages vers un phénotype associé à la tumeur qui renforce le phénotype polyploïde. D’autres analyses moléculaires suggèrent que la signalisation de la b-caténine régule à la hausse la métadhérine de surface des cellules cancéreuses, qui communique via CEACAM1 exprimé par les macrophages.
La pertinence clinique de ces découvertes scientifiques a ensuite été validée par des xénogreffes tumorales chez des souris et des échantillons cliniques de patients. Le blocage des communications macrophage-tumeur via l’inhibition de la métadhérine ou du CEACAM1 a considérablement réduit les métastases péritonéales dans des modèles de souris humanisées qui ont des cellules immunitaires humaines. Puisque la métadhérine et le CEACAM1 sont accessibles sur la surface externe des cellules, ils représentent des candidats très appropriés pour le suivi des cellules tumorales et le ciblage clinique.
Importance de la recherche
L’équipe a fait une découverte clé d’un mécanisme moteur potentiel pour la polyploïdie des cellules cancéreuses et l’instabilité génomique, qui est initiée par une interaction directe avec les macrophages. Le ciblage des composants de la cascade moléculaire identifiée dans l’étude présente un grand potentiel thérapeutique pour perturber la polyploïdisation des sous-clones du cancer qui entraînent les métastases.
« Nos découvertes sont intrigantes car peu de facteurs qui régulent la polyploïdie du cancer ont été identifiés à ce jour, et nous avons également fourni une justification mécaniste pour cibler la b-caténine ou ses molécules de signalisation en aval afin de diminuer la dissémination péritonéale associée à un mauvais pronostic », a déclaré le professeur Alice WONG. , directeur (par intérim) de l’École des sciences biologiques, qui a dirigé la recherche. L’équipe prévoit d’explorer plus en détail les mécanismes de signalisation qui entraînent la polyploïdie dans les cellules métastatiques, car cela améliorerait considérablement la compréhension de la maladie génomiquement instable.
