Des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) et de l’Imperial College de Londres ont découvert un interrupteur qui régule l’activité d’un gène responsable du diabète. Les conclusions, publiées dans Biologie Cellulaire Naturemet en évidence de nouvelles vulnérabilités potentielles dans la maladie et pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
HNF1A est un gène qui fournit des instructions pour fabriquer une protéine appelée facteur nucléaire 1 alpha des hépatocytes. La protéine est exprimée dans de nombreux tissus mais est particulièrement importante pour le pancréas, où elle joue un rôle dans le développement des cellules bêta. Les cellules bêta produisent l’hormone insuline, qui régule la glycémie.
Les mutations de HNF1A amènent les cellules à créer une protéine qui ne fonctionne pas normalement, ce qui à son tour affecte la fonction des cellules bêta. Il en résulte que les individus développent une maladie connue sous le nom de diabète de la maturité chez les jeunes, où des symptômes tels qu’une glycémie élevée peuvent apparaître avant que les individus n’atteignent l’âge de 30 ans.
Bien que cette maladie ne représente que 1 % de tous les types de diabète, elle est élevée en termes de chiffres absolus en raison de la forte prévalence du diabète dans la population mondiale (5-10 %). HNF1A est également connu pour jouer un rôle clé dans la susceptibilité à la forme la plus courante de la maladie, le diabète de type 2, de concert avec d’autres facteurs génétiques et non génétiques.
Comprendre comment le gène HNF1A est activé ou désactivé dans les cellules bêta pourrait avoir des implications importantes pour comprendre pourquoi les défauts de ce gène conduisent au diabète, ou comment il pourrait être exploité pour corriger le problème sous-jacent. En utilisant une combinaison de modèles murins et humains, les chercheurs se sont maintenant concentrés sur une partie énigmatique du génome proche de HNF1A qui a une fonction unique qui n’a pas été décrite auparavant. Cet élément régulateur de l’ADN fonctionne comme un rhéostat ; si le gène HNF1A transcrit trop, il le compose, si le gène se relâche, il le recompose.
Nous avons inventé cela un stabilisateur, contrairement à d’autres éléments régulateurs de l’ADN tels que les activateurs, les promoteurs et les silencieux, et appelons cet élément particulier HASTER, pour le stabilisateur HNF1A. »
Jorge Ferrer, chercheur senior au CRG et chef de groupe au CIBERDEM
La grande majorité des molécules d’ARN synthétisées à l’intérieur des cellules ne codent pas pour les protéines. HASTER contrôle la production d’une classe de ces molécules d’ARN connues sous le nom d’ARN longs non codants (lncRNAS) « Ceci est intrigant car il existe des dizaines de milliers d’ARNlnc dans le génome humain, dont la plupart n’ont pas de fonction connue. Il est très probable qu’il existe de nombreux ARNlnc dans notre génome avec une fonction similaire à HASTER. Si c’est le cas, ils pourraient jouer un rôle important dans la maladie humaine », déclare le Dr Anthony Beucher, premier auteur de l’étude.
Les chercheurs ont montré que les mutations de HASTER provoquent le diabète chez la souris. « C’est important, car cela prouve que ce type d’élément est d’une importance critique, les conséquences de la suppression de HASTER sont comparables à la suppression de HNF1A lui-même. HASTER pourrait être une poignée utile pour manipuler HNF1A de manière thérapeutique », déclare le Dr Ferrer.
L’étude est un exemple de la façon dont l’étude des séquences codantes non protéiques dans un génome peut donner de nouvelles façons de comprendre et de traiter la maladie. Seulement 1 à 2 % du génome humain est constitué de séquences codant pour des protéines. On pense que la «matière noire» restante comprend des dizaines de milliers de régions qui régulent l’expression des gènes.
En montrant que des modifications de la fonction des éléments régulateurs des gènes tels que HASTER peuvent modifier radicalement la fonction cellulaire, comme perturber le gène lui-même, les chercheurs ouvrent la voie à de futures études qui explorent le rôle des séquences codantes non protéiques dans la promotion de la maladie.
« Beaucoup plus d’espace dans le génome humain est consacré aux gènes régulateurs qu’aux gènes eux-mêmes. Dans cette étude, nous n’avons validé expérimentalement qu’une seule région pour déterminer sa fonction. Il est probable que ce ne soit que la pointe de l’iceberg », conclut le Dr. Ferrier.
L’étude figure sur la couverture de l’édition de ce mois-ci de Nature Cell Biology et est incluse dans une collection d’articles de revues de recherche Nature qui traitent des avancées technologiques récentes dans la biologie de l’ARN non codant.
« Bien que les ARN non codants aient été initialement considérés comme des produits de dégradation du renouvellement et du métabolisme de l’ARN, et aient souvent été négligés, des preuves croissantes ont démontré leurs rôles régulateurs et fonctionnels dans divers compartiments cellulaires et structures macromoléculaires et dans un large éventail de contextes couvrant la différenciation, la maladie et métabolisme », dit un éditorial d’accompagnement dans Nature Cell Biology.