Une multitude de gènes ont été associés au développement de la maladie d'Alzheimer. Plus précisément, la manière dont ces gènes pourraient influencer la progression de la neurodégénérescence reste une sorte de boîte noire, en partie à cause des défis liés à l’examen moléculaire détaillé du cerveau d’un patient vivant.
En utilisant le liquide céphalo-rachidien (LCR) prélevé sur des patients vivants, une équipe de chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis a pour la première fois lié des protéines et des gènes liés à la maladie pour identifier des voies cellulaires spécifiques responsables de la genèse et de la progression de la maladie d'Alzheimer. Étant donné que ces protéines ont été collectées à partir du LCR, elles constituent un bon indicateur de l’activité cérébrale et plusieurs d’entre elles pourraient constituer des cibles potentielles pour des thérapies.
Les résultats sont disponibles dans Génétique naturelle.
L'utilisation du LCR de patients constitue un pas en avant pour de telles études et pourrait constituer le meilleur moyen d'acquérir des échantillons pertinents permettant de cartographier la constellation de l'activité protéique, connue sous le nom de protéome, ont déclaré Carlos Cruchaga, PhD, Barbara Burton et Reuben Morriss. Professeur III de psychiatrie et directeur du Centre de neurogénomique et d'informatique de WashU Medicine.
Notre objectif est d’identifier les gènes protecteurs et liés au risque, ainsi que le rôle causal qu’ils jouent. Pour ce faire, nous devons étudier les données d’origine humaine. C'est pourquoi nous avons décidé de réaliser une vaste étude protéomique du liquide céphalo-rachidien, car nous savons que le LCR est une bonne représentation de la pathologie de la maladie. »
Carlos Cruchaga, PhD, professeur de psychiatrie Barbara Burton et Reuben Morriss III et directeur du centre de neurogénomique et d'informatique de WashU Medicine
Cruchaga a expliqué que des enquêtes similaires reposaient sur des tissus cérébraux collectés post mortem et ne fournissaient donc que des informations sur les stades ultérieurs de la maladie d'Alzheimer. D’autres études se sont intéressées au plasma sanguin, qui n’est pas spécifique aux tissus touchés par la maladie.
Au cours des quinze dernières années de recherche sur la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont augmenté le nombre de régions de notre génome connues pour être associées à la maladie de 10 à près de 80. Cependant, connaître le gène ou la région d'ADN associé à la maladie n'est que la première étape. Relier le profil protéomique d'un individu – c'est-à-dire quelles protéines sont actives et dans quelle mesure – à son code génétique permet d'établir une vision holistique des activités cellulaires du cerveau. En comparant des échantillons de LCR provenant de personnes atteintes et non de la maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont pu identifier les voies cellulaires dysfonctionnelles.
« Parfois, dans une région de l'ADN connue pour être associée à la maladie d'Alzheimer, il existe de nombreux gènes, et nous ne savons pas lesquels de ces gènes sont à l'origine de la maladie », a déclaré Cruchaga. « En ajoutant les protéines à l'analyse, nous pouvons déterminer le gène à l'origine de l'association, déterminer la voie moléculaire dont elles font partie, ainsi qu'identifier de nouvelles interactions protéine à protéine qui autrement ne seraient pas possibles. »
Cruchaga et ses collaborateurs ont eu accès à une riche base de données d'informations via le Knight-ADRC et le Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), basés à WashU Medicine, ainsi qu'à d'autres études par l'intermédiaire de leurs collaborateurs. Ces études ont également pu fournir des informations génétiques et des échantillons de LCR de 3 506 individus, donneurs sains et atteints de la maladie d'Alzheimer.
L'équipe a croisé les données protéomiques des échantillons de LCR avec des études existantes qui avaient identifié des zones du génome corrélées à la maladie d'Alzheimer. À partir de ce processus, ils se sont concentrés sur 1 883 protéines sur les 6 361 de l’atlas protéomique du LCR. Les enquêteurs ont utilisé trois analyses statistiques établies différentes qui peuvent identifier avec un degré de confiance élevé les gènes et les protéines qui font partie des voies biologiques menant à la maladie. Grâce à cette technique, ils ont déterminé que 38 protéines sont susceptibles d'avoir des effets causals sur la progression de la maladie d'Alzheimer ; 15 d’entre elles peuvent être ciblées par des médicaments.
« La nouveauté et la force de cette analyse réside dans le fait que nous avons défini des protéines qui modifient le risque », a déclaré Cruchaga. « Alors maintenant que nous avons les étapes causales, nous pouvons déterminer où mènent ces étapes dans le cerveau. »
Les implications immédiates de cette étude pour la compréhension et le développement de traitements contre la maladie d'Alzheimer sont significatives, mais Cruchaga a déclaré qu'il pensait que la protéomique du LCR pourrait fournir un trésor d'informations sur de nombreuses affections neurologiques, allant de la maladie de Parkinson à la schizophrénie.
« C'est là la puissance de cette approche : une fois que vous disposez d'un atlas des variantes génétiques et de celui des niveaux de protéines, vous pouvez l'appliquer à n'importe quelle maladie », a-t-il déclaré.
Les protéines ne sont pas la seule clé permettant de débloquer ces conditions dans le LCR. Cruchaga étudie également le potentiel des métabolites – des substances libérées par les cellules lors de la décomposition d'autres composés dans le cadre de leurs processus de routine et que l'on retrouve également dans le LCR. Dans un article distinct, également publié dans Nature Genetics, lui et ses collaborateurs ont démontré la promesse de cette approche et ont signalé des associations entre des métabolites spécifiques et des affections telles que la maladie de Parkinson, le diabète et la démence.
